Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları

Medulloblastom: Moleküler Alt Gruplar (WNT, SHH, Grup 3, Grup 4) ve Risk Uyarlı Tedavi

yazar

Medulloblastom, çocukluk çağının en sık görülen malign embriyonal santral sinir sistemi (SSS) tümörüdür. Serebellum (beyincik) kaynaklı olup beyin omurilik sıvısı (BOS) yoluyla leptomeningeal yayılım yapma eğilimi yüksektir. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Santral Sinir Sistemi Tümörleri Sınıflaması, medulloblastomu hem histolojik görünümüne (klasik, desmoplastik/nodüler, yaygın nodüleriteli ve büyük hücreli/anaplastik) hem de sağkalımı ve tedavi yanıtını doğrudan belirleyen … Devamını oku

Karaciğeri etkileyen doğuştan enerji metabolizması bozuklukları; ***Glikojen Depo Hastalıkları (GDH): GDH Tip Ia (Von Gierke – Glikoz 6-Fosfataz Eksikliği): Ağır hepatomegali ve steatoz (yağlanma) tipiktir. Kronik dönemde en korkulan hepatik komplikasyon, adolesan veya erken erişkin dönemde gelişen Hepatoselüler Adenomlardır (HSA). Bu adenomlar malign transformasyon (Hepatoselüler Karsinom – HSK) riski taşır. Biyokimyada laktik asidoz, hiperürisemi ve hiperlipidemi eşlik eder.GDH Tip III (Cori) ve Tip IV (Andersen): Karaciğer tutulumunun yanı sıra miyopati/kardiyomiyopati klinikte ayırt edicidir. Tip IV’te ilerleyici karaciğer sirozu erken yaşta karaciğer nakli endikasyonu doğurur  ****Herediter Fruktoz İntoleransı (Aldolaz B Eksikliği): Diyete fruktoz, sukroz veya sorbitol eklenmesiyle (meyve, formül mama vb.) tetiklenen akut karaciğer yetmezliği tablosudur. Hücre içinde fruktoz 1-fosfat birikerek glikojenoliz ve glukoneogenezi bloke eder; hipoglisemi, sarılık ve hepatomegaliye yol açar. ***********Herediter Tirozinemi Tip 1 (Fumarilasetoasetat Hidrolaz Eksikliği): Kansere En Hızlı İlerleyen Metabolik Hastalık: Hücre içinde biriken toksik metabolitler (süksinilaseton) nedeniyle erken bebeklik döneminde akut karaciğer yetmezliği ve siroz gelişir. Tedavi edilmeyen vakalarda Hepatoselüler Karsinom (HSK) riski çok yüksektir. Tanıda idrar/kan süksinilaseton yüksekliği patognomoniktir. Tedavide Nitisinon (NTBC) ve protein kısıtlaması, dirençli vakalarda ise karaciğer nakli uygulanır. **************Yağ Asidi Oksidasyon Bozuklukları (Örn: MCAD, LCHAD, CPT-1 Defektleri): Açlık durumunda karaciğerde mikroveziküler steatoz (Reye benzeri tablo), hepatomegali ve akut karaciğer disfonksiyonu ile prezante olurlar. Klinik seyre hipoketotik hipoglisemi hakimdir.

yazar

Karaciğerde hepatomegali, steatoz, adenom/karsinom gelişimi veya akut karaciğer yetmezliği ile seyreden doğuştan metabolik hastalıkların kritik sınav incelikleri şunlardır: Örnek YDUS / Çocuk Metabolizma Hastalıkları Sorusu Soru:Daha önce sağlıklı olan 8 aylık bir erkek bebek, ek gıdalara geçilip meyve püreleri verilmeye başlandıktan kısa bir süre sonra tekrarlayan kusma, sarılık, letarji ve hepatomegali şikayetleriyle getiriliyor. Laboratuvar tetkiklerinde … Devamını oku

Karnitin döngüsü defektleri, biyokimyasal olarak yağ asidi oksidasyon bozuklukları; **** OCTN2 (Primer Karnitin Eksikliği): Hücre zarı üzerindeki sodyum bağımlı karnitin taşıyıcısıdır. Mutasyonunda karnitin hücre içine alınamaz ve böbrekten aşırı idrarla kaybedilir. Plazma serbest karnitin düzeyleri aşırı düşüktür (<5-10 µmol/L). Klinik olarak kardiyomiyopati ve kas güçsüzlüğü ön plandadır. L-karnitin replasmanına mükemmel yanıt verir. ******* CPT-1 (Karnitin Palmitoiltransferaz 1): Dış mitokondri membranındadır. Uzun zincirli açil-KoA’ları açilkarnitine dönüştürür. Malonil-KoA tarafından allosterik olarak inhibe edilir. CPT-1 defektinde serbest karnitin düzeyi düşmez, aksine yüksek veya normaldir. Karaciğer tutulumu (Reye benzeri tablo) baskındır, kas tutulumu beklenmez. **** CACT (Karnitin-Açilkarnitin Translokaz) ve CPT-2: İç mitokondri membranındadırlar. CPT-2 açilkarnitini tekrar açil-KoA’ya çevirir. Defektlerinde uzun zincirli açilkarnitinler (C16, C18) birikir, serbest karnitin ise tüketildiği için düşer. Kardiyomiyopati, aritmi ve iskelet kası krampları (miyoglobinüri) tipiktir.

yazar

YDUS Seviyesi Kritik Klinik Bilgiler Örnek YDUS / Çocuk Metabolizma Hastalıkları Sorusu Soru:Uzun süren bir üst solunum yolu enfeksiyonu sonrası aç kalan 10 aylık bir kız bebek; letarji, kusma ve nöbet geçirme şikayetleriyle acil servise getiriliyor. Laboratuvar tetkiklerinde plazma glukozu 32 mg/dL (Ağır hipoglisemi) saptanırken, eş zamanlı bakılan idrarda keton negatif olarak bulunuyor. Serum transaminazları … Devamını oku

Yeni Nesil Genetik Tedavi Stratejileri; *** “Ekzon Atlama (Exon Skipping) Tedavisi” Duchenne Muskuler Distrofi (DMD) (Ekzon 51 delesyonu için Eteplirsen) ve Spinal Muskuler Atrofi (SMA) (SMN2 genindeki ekzon 7’nin dahil edilmesini sağlayan Nusinersen). ****** “Farmakolojik Şaperon (Chaperone) Tedavisi” Fabry Hastalığı’nda mutant alfa-galaktosidaz A enzimini stabilize eden Migalastat. ********* “Genom Düzenleme (Genome Editing – CRISPR/Cas9)” Beta talasemi ve Orak Hücreli Anemi tedavisinde onay alan ilk CRISPR tedavisi olan Exagamglogene autotemcel (Exa-cel).

yazar

Örnek YDUS / Tıbbi Genetik Sorusu Kalıtsal bir metabolik hastalık tanısıyla izlenen hastanın genetik analizinde, sentezlenen enzimin primer aminoasit dizisindeki bir missense mutasyon nedeniyle endoplazmik retikulumda (ER) yanlış katlandığı ve proteazomal sistem tarafından hedef organele ulaşamadan erken yıkıldığı (ERAD yolağı) tespit edilmiştir. Bu hastaya, mutant enzimin aktif bölgesine bağlanarak onun üç boyutlu konformasyonunu stabilize eden … Devamını oku

Akondroplazide Yeni Terapötik Stratejiler ve Moleküller; ***C-tipi natriüretik peptit (CNP) analogları (Vosoritide); kendi reseptörleri olan NPR-B (Natriüretik peptit reseptörü B) üzerinden siklik GMP (cGMP) artışına yol açar. Bu sinyal döngüsü, FGFR3 yolağının en önemli aşağı akım kolları olan MAPK/ERK (Mitogen-Activated Protein Kinase) yolağını RAF-1 protein kinaz düzeyinde güçlü bir şekilde inhibe eder. Bu sayede kondrosit proliferasyonu üzerindeki baskı kalkar ve kemik uzaması uyarılır. ****FGFR3 Reseptörleri (Recifercept);Hücre yüzeyindeki reseptörlere bağlanacak olan FGF ligandlarını (özellikle FGF9 ve FGF18) dolaşımda yakalayan bir “tuzak (decoy)” reseptör işlevi görür. Ligandların gerçek FGFR3’e bağlanmasını engelleyerek sinyal yolağını aşağı regüle eder. *****Tirozin Kinaz İnhibitörleri (İnfigratinib);FGFR3’ün hücre içi kinaz domainini doğrudan ve selektif olarak bloke eder. Reseptör ligandla uyarılsa dahi otofosforilasyon gerçekleşemediği için sinyal iletimi durur. Monoklonal Antikorlar (vofatamab); Doğrudan FGFR3 reseptörünün ekstraselüler domainine bağlanarak nötralizasyon sağlar ve reseptörün dimerizasyonunu/aktivasyonunu engeller.

yazar

Akondroplazili bireylerde tedavi seçenekleri, kısa zaman öncesine kadar medikal sorunların tedavisi, nedene yönelik olmayan, yaşam kalitesi açısından değişken sonuçlara sahip, komplikasyon oranı yüksek ekstremite uzatma ameliyatları ile bazı ülkelerde onay alan, ancak; yapılan çalışmalarla uzun vadede fayda sağlamadığı düşünülen büyüme hormonu tedavisi ile sınırlı kalmaktaydı. Bununla birlikte son yıllarda hastalığın doğal seyrinin daha iyi anlaşılması, … Devamını oku

En Sık Görülen Glikolipidoz ve En sık görülen lizozomal depo (ve glikolipit) hastalığı Gaucher hastalığıdır. ACE (Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim) Artışı tipiktir. Lizozomal depo hastalıkları içinde Gaucher hastalığı için çok karakteristik bir laboratuvar bulgusudur. Osteoporoz ve Kemik Erozyonları; Gaucher hücrelerinin kemik iliğinde birikmesi nedeniyle hastalarda şiddetli kemik ağrıları, osteoporoz, avasküler nekroz ve röntgende meşhur “Erlenmeyer Flasosu” deformitesi (uzun kemiklerde erozyon/genişleme) görülür.

yazar

Tangier hastalığı; ATP Bağlayıcı Kaset Taşıyıcı-1 (ABCA1) Mutasyonu; Hücre içindeki kolesterolün HDL oluşturmak üzere dışarı fırlatılmasını sağlayan protein pompasındaki genetik kusurdur. Portakal Rengi Tonsiler Hiperplazi Tangier hastalığının en karakteristik (patognomonik) fizik muayene bulgusudur. Bademciklerde kolesteril esterlerinin birikmesiyle oluşur. HDL’nin Bulunmadığı Durumdur. Plazmada HDL (iyi kolesterol) seviyeleri sıfıra yakındır veya tamamen yok olmuştur. Hepatosplenomegali ve Polinöropati nedeni; Karaciğer, dalak ve sinir kılıflarında biriken lipidlerdir. Organ büyümesine ve tekrarlayan sinir hasarlarına (nöropati) yol açar.

yazar

Tangier hastalığı, hücresel kolesterolün hücre dışına atılmasını sağlayan ABCA1 taşıyıcı proteinindeki genetik bir mutasyondan kaynaklanır. Niasin veya fibratlar gibi ilaçlar vücutta serbest Apolipoprotein A-I (ApoA-I) üretimini tetiklese bile, hücre zarındaki ABCA1 kapısı bozuk olduğu için kolesterol bu proteinlere yüklenemez. Yükleme yapılamadığı için salgılanan ApoA-I molekülleri böbrekler tarafından hızla yıkılır ve plazma HDL seviyesi sıfıra yakın kalmaya devam eder.

yazar

Niasin (nikotinik asit) veya gemfibrozil (fibrat grubu) gibi normal bireylerde HDL (“iyi”) kolesterolü yükseltmek için kullanılan ilaçlar, Tangier hastalığı olan hastalarda hiçbir klinik fayda sağlamaz. İlaçlar Neden İşe Yaramaz? (Mekanizma) Tangier hastalığı, hücresel kolesterolün hücre dışına atılmasını sağlayan ABCA1 taşıyıcı proteinindeki genetik bir mutasyondan kaynaklanır. Güncel Tedavi Yöntemleri ve Yönetim Şu an için Tangier hastalığını … Devamını oku

Uluslararası Nöroblastom Risk Grubu Evreleme Sistemi

yazar

Evre ve Tanımı L1; Görüntüleme ile saptanan risk faktörleri listesinde belirtilen hayati yapıları içermeyen ve tek bir vücut kompartmanıyla sınırlı lokalize tümör L2; Görüntüleme ile saptanan bir veya daha fazla risk faktörünün varlığıyla seyreden lokorejyonel tümör M; Uzak metastatik hastalık (Evre MS hariç) MS; 18 aydan küçük çocuklarda; metastazları deri, karaciğer ve/veya kemik iliği ile … Devamını oku

Kortikotropin (Adrenokortikotropik Hormon – ACTH) Eksikliği ve septo-optik displazi veya de Morsier sendromu

yazar

Kortikotropin (Adrenokortikotropik Hormon) Eksikliği Hipofiz veya hipotalamus disfonksiyonu (işlev bozukluğu), kortikotropin eksikliğine neden olabilir; bu durum genellikle büyüme hormonu ve tirotropin gibi diğer hipofiz hormonlarının eksiklikleriyle birliktedir. Kraniyofaringiyoma ve germinoma gibi hipofiz bölgesindeki yıkıcı (destrüktif) lezyonlar, kortikotropin eksikliğinin en yaygın nedenleridir. Birçok vakada hipofiz veya hipotalamus, beynin orta hattındaki tümörlerin cerrahi olarak çıkarılması veya radyoterapisi … Devamını oku