Tıbbi Farmakoloji

Antikor-İlaç Konjugatları

yazar

Antikor-İlaç Konjugatları (ADC — Antibody-Drug Conjugates), hedefe yönelik bir monoklonal antikorun (mAb), kimyasal bir bağlayıcı (linker) aracılığıyla son derece potent bir sitotoksik kemoterapi ajanına (payload / yük) bağlanmasıyla oluşturulan “akıllı biyolojik füzeler”dir. Konvansiyonel kemoterapinin sağlıklı dokulara verdiği sistemik toksisiteyi en aza indirirken, normal hücrelerde tolere edilemeyecek kadar toksik olan (nanomolar/pikomolar düzeyde aktif) ajanların doğrudan tümör … Devamını oku

Bispesifik Antikorlar (BiTE)

yazar

Bispesifik Antikorlar (BiTE – Bispecific T-cell Engagers), aynı anda iki farklı antijene bağlanabilen (biri tümör hücresi yüzeyindeki antijene, diğeri ise T-lenfosit yüzeyindeki CD3 reseptörüne) ve hastanın kendi T-hücrelerini doğrudan tümör hücresine yönlendirerek yok etmesini sağlayan yeni nesil immünoterapi ajanlarıdır. 1. Etki Mekanizması ve Yapısal Özellikler Klasik monoklonal antikorlar yalnızca tek bir hedef antijene bağlanırken, bispesifik … Devamını oku

Retatrutide, Eli Lilly firması tarafından obezite ve tip 2 diyabet tedavisi için geliştirilmekte olan, deneysel bir üçlü hormon reseptör agonisti (Triple-G) peptittir. Henüz FDA onayı almamıştır. Eli Lilly, Faz 3 (TRIUMPH) klinik çalışmalarından gelen güçlü sonuçların ardından, resmi onay başvurusunu (BLA) 2027’nin ilk çeyreğinde yapmayı planlamaktadır.

yazar

Mevcut kilo kaybı ilaçlarından daha yüksek bir etkinlik gösterdiği için tıp dünyasında “en güçlü obezite ilaç adayı” olarak yakından takip edilmektedir. Etki Mekanizması (Nasıl Çalışır?) Retatrutide, vücuttaki üç farklı metabolik hormon reseptörünü aynı anda uyararak benzersiz bir etki yaratır: [1] Klinik Çalışma Sonuçları (Faz 3 – TRIUMPH) Gerçekleştirilen Faz 3 klinik testlerinde elde edilen kilo … Devamını oku

GLP1 poly-agonist peptides / GLP-1 poliagonist peptitler

yazar

Mazdutide (GLP-1/GCGR) Retatrutide (GLP-1/GIP/GCGR) Survodutide (GLP-1/GCGR) Tirzepatide (GLP-1/GIP) GLP-1 poliagonist peptitler, tek bir reseptöre etki eden geleneksel ilaçların aksine, birden fazla metabolik hormonu aynı anda uyararak iştahı bastıran, kan şekerini düzenleyen ve enerji harcamasını artıran yenilikçi moleküllerdir. İsimlerin Türkçe açıklamaları ve hedefledikleri reseptörler:

Antifungaller / Esterazlarla Aktivasyon & İsavukonazol

yazar

Antifungaller / Esterazlarla Aktivasyon    Ön İlaç (Prodrug): İsavukonazonyum sülfat    Aktivasyon Mekanizması: Plazma esterazları aracılığıyla hidroliz    Aktif İlaç: İsavukonazol    Özelliği: Uzun etkili triazol grubu antifungal ajan    Endikasyonlar: İnvaziv aspergilloz ve invaziv mukormikoz tedavisinde (özellikle amfoterisin B tolere edilemediğinde veya alternatif olarak) kullanılır.  Mekanizma: Diğer azoller gibi mantar sitokrom P450 enzimi olan lanosterol 14-alfa-demetilazı inhibe ederek ergosterol … Devamını oku

Peksidartinib; Turalio markası altında satılır, ciddi morbidite veya fonksiyonel kısıtlamalarla ilişkili ve cerrahi ile iyileşme sağlanamayan semptomatik tenosinoviyal dev hücreli tümörü (TGCT) olan yetişkinlerin tedavisinde kullanılan bir kinaz inhibitörü ilacıdır . Pexidartinib, koloni uyarıcı faktör-1 reseptörünün (CSF-1R) aktivitesini bloke eder. Peksidartinib, patofizyolojideki CSF1-CSF1R aksını kesen oral küçük moleküllü bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Eş zamanlı olarak c-KIT ve FLT3 inhibisyonu da yapar. Klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %67-76’sında saç rengi değişikliği bildirilmiştir. Bu durum ilacın c-KIT reseptörünü (melanosit sağkalımı için önemlidir) inhibe etmesiyle ilişkilidir. Peksidartinib yüksek yağlı öğünlerle kesinlikle alınmamalıdır. Yüksek yağlı besinler ilacın biyoyararlanımını tehlikeli düzeyde artırarak hepatotoksisiteyi tetikler. İlaç aç karnına veya düşük yağlı besinlerle tüketilmelidir. Bu nedenle bu öncül tam tersi olarak verilmiştir ve hatalıdır. İlacın prospektüsünde yer alan en önemli “Kara Kutu Uyarısı”, geri dönüşsüz safra kanalı kaybı ile giden Vanishing Bile Duct Syndrome (Kaybolan Safra Kanalı Sendromu) gelişme riskidir. Bu durum REMS programının ana nedenidir. İlaç karaciğerde hem faz-1 (CYP3A4) hem de faz-2 (UGT1A4) klirens mekanizmalarını kullanır. Bu enzimlerin inhibitör veya indükleyicileri plazma konsantrasyonunu doğrudan etkiler.

yazar

Peksidartinib (Pexidartinib), Klinik pratikte cerrahiye uygun olmayan veya fonksiyonel kayba yol açan semptomatik Tenosinovyal Dev Hücreli Tümör (TDHT) / Pigmente Villonodüler Sinovit (PVNS) tedavisinde onay almış ilk ve tek sistemik hedefe yönelik ajandır. [1 YDUS Düzeyinde Moleküler ve Klinik Detaylar YDUS Soru Örneği Cerrahi eksizyona uygun olmayan, diz ekleminde yaygın morbidite ve hareket kısıtlılığına yol … Devamını oku

Tukatinib; Tukysa markası altında satılır. HER2 pozitif meme kanserinin tedavisinde kullanılan bir antikanser ilacıdır. HER2’nin küçük molekül inhibitörüdür. Sık görülen yan etkiler arasında ishal, palmar-plantar eritrodizestezi (ellerde ve ayaklarda yanma veya karıncalanma hissi), bulantı, yorgunluk, hepatotoksisite (karaciğer hasarı), kusma, stomatit (ağız ve dudak iltihabı), iştah azalması, karın ağrısı, baş ağrısı, anemi ve döküntü bulunur. Tucatinib, gelişmekte olan fetüse veya bebeğe zarar verebilir.  Tucatinib , metastatik ortamda bir veya daha fazla anti-HER2 bazlı rejim almış olan, beyin metastazları da dahil olmak üzere, ilerlemiş, rezeke edilemeyen veya metastatik HER2 pozitif meme kanseri olan yetişkinlerin tedavisinde trastuzumab ve kapesitabin ile kombinasyon halinde endike olan bir kinaz inhibitörüdür. Avrupa Birliği’nde, daha önce en az iki anti-HER2 tedavi rejimi almış HER2 pozitif lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan yetişkinlerin tedavisinde trastuzumab ve kapesitabin ile kombinasyon halinde endikedir. [ Ocak 2023’te ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), fluoropirimidin , oksaliplatin ve irinotekan bazlı kemoterapi sonrasında ilerlemiş RAS vahşi tip HER2 pozitif rezeke edilemeyen veya metastatik kolorektal kanser için trastuzumab ile kombinasyon halinde tucatinib’e hızlandırılmış onay verdi . Tukatinib, ErbB ailesinden sadece HER2 reseptörünün hücre içi kinaz domainini hedefler. MAPK ve PI3K/Akt hücre içi sağkalım kaskadlarını kapatır. Lapatinib (EGFR/HER2 dual inhibitör) ve Neratinib (pan-HER) ile kıyaslandığında tukatinibin en büyük avantajı aşırı HER2 seçiciliğidir. EGFR’yi inhibe etmediği için bu hastalarda dirençli akneiform döküntüler ve klasik EGFR inhibitörü diyaresi çok daha az gözlenir. Monoklonal antikorlar (Trastuzumab vb.) büyüklükleri nedeniyle kan-beyin bariyerini geçemezken, tukatinib santral sinir sistemine (SSS) yüksek penetrasyon göstererek beyin metastazlarında sağkalımı uzatır. Tukatinib, tübüler kreatinin sekresyonundan sorumlu OCT2 ve MATE (Multidrug and toxin extrusion) transporterlarını bloke eder. Gerçek bir glomerüler hasar olmaksızın laboratuvarda kreatinini yüksek gösterir, klinisyenin ilacı böbrek hasarı zannederek kesmemesi gerekir. Tukatinib hidrofilik bir molekül olmayıp, karaciğerde yoğun bir şekilde CYP2C8 (primer) ve CYP3A (sekonder) enzimleri aracılığıyla metabolize edilir. Renal eliminasyon majör yolak değildir. Bu nedenle hafif veya orta dereceli renal yetmezlik durumlarında herhangi bir başlangıç dozu modifikasyonu gerekmez. Doz modifikasyonu (300 mg BID’den 200 mg BID’ye düşüş) renal yetmezlikte değil, ağır hepatik yetmezlik (Child-Pugh C) durumunda endikedir

yazar

Tukatinib (Tucatinib), YDUS (özellikle Tıbbi Onkoloji ve Farmakoloji) sınavlarında “hedefe yönelik küçük moleküllü kinaz inhibitörleri” başlığı altında bir antikanser ajandır. Klinik pratikte özellikle HER2-pozitif metastatik meme kanseri (özellikle aktif/stabil beyin metastazı olan olgular) ve RAS wild-type HER2-pozitif metastatik kolorektal kanser tedavilerinde kombine şemaların (Trastuzumab ve Kapesitabin ile) vazgeçilmez bir parçasıdır. YDUS Düzeyinde Moleküler ve Klinik … Devamını oku

Amsakrin (m-AMSA , akridinil anisidid); Düzlemsel kaynaşmış halka sistemi, tümör hücrelerinin DNA’sına girerek büyük ve küçük oluk oranlarını değiştirebilir. DNA yapısındaki bu değişiklikler, etkilenen DNA ile DNA polimeraz, RNA polimeraz ve transkripsiyon faktörleri arasındaki ilişkiyi azaltarak hem DNA replikasyonunu hem de transkripsiyonu engeller. Amsakrin ayrıca, özellikle topoizomeraz II’yi inhibe eden topoizomeraz inhibitör aktivitesi de gösterir. Buna karşılık, anilino halkasındaki metoksi sübstitüentinin pozisyonunda farklılık gösteren yapısal olarak benzer o-AMSA, interkalatif özelliklerine rağmen topoizomeraz II’yi zehirleme yeteneği sınırlıdır. Bu, interkalasyonun tek başına topoizomeraz II’yi DNA üzerinde kovalent bir kompleks olarak stabilize etmek için yeterli olmadığını düşündürmektedir. Amsakrin akridin halkası vasıtasıyla DNA oluk yapısını modifiye eder ve transkripsiyon/replikasyon enzimlerinin işlevini mekanik olarak bloke eder. Moleküler farmakoloji çalışmalarında o-AMSA’nın DNA’ya interkale olma (araya girme) yeteneğinin devam ettiği gösterilmiştir. o-AMSA’nın etkisiz olmasının sebebi interkalasyon yapamaması değil, anilino halkasındaki metoksi grubunun yönelimi nedeniyle Topoizomeraz II’yi kovalent kompleks halinde stabilize edememesidir (zehirleyememesidir). Bu nedenle öncül hatalıdır. Topoizomeraz II inhibitörlerinin ortak özelliği kovalent yarılma kompleksini (“cleavable complex”) stabilize etmektir. Hücre siklusunda özellikle G2/M fazında kalıcı duraksamaya neden olurlar. Klinik onkoloji pratiğinde amsakrinin en önemli akut yan etkisi derin nötropeni ve trombositopeniye yol açan kemik iliği supresyonudur. Amsakrin, miyokard hücrelerinde potasyum kanalları (hERG kanalları vb.) üzerinden QT mesafesini uzatır. Eşlik eden bir hipokalemi varlığında ventriküler taşikardi ve Torsades de Pointes riski katlanarak artar. Klinik kılavuzlar infüzyon öncesi elektrolit replasmanını şart koşar.

yazar

Amsakrin (m-AMSA), “akridin türevi” klasik bir antineoplastik ajandır. Klinik pratikte özellikle dirençli veya nüks etmiş akut lösemilerin (AML ve ALL) indüksiyon tedavilerinde bir kurtarma (salvage) seçeneği olarak yer bulur. Moleküler ve Klinik Detaylar Soru Örneği Nüks akut miyeloid lösemi (AML) tanısıyla amsakrin (m-AMSA) içeren bir salvage (kurtarma) kemoterapi şeması planlanan 42 yaşındaki erkek hastada, ilacın … Devamını oku

Picibanil; Grup A Streptococcus pyogenes (SU suşu) kökenlidir ve penisilin G ile muamele edilerek üretilir.  Özgün mekanizması non-spesifik bir immün stimülasyondur. Kist içine enjekte edildiğinde makrofaj, NK hücreleri ve T lenfositleri sahaya çeker; TNF-alfa ve interlökinleri (IL-1, IL-6, IL-8) artırarak endotel geçirgenliğini bozar, lenf sıvısının drenajını ve kist lümeninin büzülmesini (skleroz) sağlar.  Alkol, bleomisin veya doksisiklin gibi ajanlar çevre dokularda da yoğun fibrozis (yapışıklık) yaparak cerrahi diseksiyon planlarını tamamen bozar. Oysa Picibanil’in yarattığı enflamasyon kist lümeni ile sınırlı kalır, çevre yumuşak dokuda fibrozise yol açmaz. Bu sayede skleroterapi başarısız olsa bile cerrah daha sonra rahatlıkla dokuyu opere edebilir.  Picibanil, makrosistik (kist çapı > 2 cm olan) lenfatik malformasyonlarda (kistik higroma) %85-90’ın üzerinde (mükemmel) yanıt verir. Buna karşın, mikrosistik komponenti baskın olan veya masif kraniyofasiyal tutulum gösteren olgularda Picibanil’in başarı şansı dramatik şekilde düşüktür (zayıf yanıt).  Üretim aşamasında penisilin G kullanıldığı için penisilin alerjisi/anfilaksi öyküsü olan çocuklarda Picibanil kullanımı kesin kontrendikedir.

yazar

Pediatrik cerrahi pratiğinde baş ve boyun yerleşimli lenfatik malformasyonların (lenfanjiyom / kistik higroma) tedavisinde intralesyonel skleroterapi ajanı olarak kullanılan Picibanil (OK-432) ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi yanlıştır? A) İnsan kökenli, düşük virülanslı Grup A Streptococcus pyogenes suşunun penisilin G ve ısı ile inaktive edilmesiyle elde edilen liyofilize bir preparattır.B) Endotel hücrelerinde apoptozu indükler, makrofajları aktive … Devamını oku

Sevabertinib; Hyrnuo markası altında satılan, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin tedavisinde kullanılan bir kanser ilacıdır. Sevabertinib bir kinaz inhibitörüdür.Ağızdan alınır. Sevabertinib, mutant HER2 ve EGFR kinazlarını geri dönüşümlü (reversible) olarak inhibe eden küçük moleküllü bir tirozin kinaz inhibitörüdür. SOHO-01 klinik çalışmasında, daha önce HER2 hedefli antikor-ilaç konjugatı (trastuzumab derukstekan vb.) almış ve progresyon gelişmiş hasta kohortunda da objektif antitümöral yanıt sağladığı gösterilmiştir. Tedavi sırasında en sık karşılaşılan ilaca bağlı yan etki diyare (ishal) olup, cilt döküntüleri de klinik seyirde eşlik edebilir.İlaç büyük oranda sitokrom P450 CYP3A yolağı üzerinden metabolize edildiğinden, güçlü CYP3A indükleyicileri ve inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır.

yazar

Sevabertinib: YDUS Düzeyinde Farmakolojik ve Onkolojik Profil 1. Hedef ve Etki Mekanizması 2. Klinik Endikasyon ve Önemi 3. Toksisite ve İlaç Etkileşimleri Örnek YDUS Sorusu Metastatik non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tanısıyla izlenen 54 yaşındaki kadın hastanın tümör dokusundan yapılan Yeni Nesil Dizileme (NGS) analizinde; EGFR sensitizan mutasyonları, ALK, ROS1 ve RET füzyonları … Devamını oku