Afamelanotid, özellikle eritropoetik protoporfiri (EPP) tedavisinde kullanılan sentetik bir α-MSH (alfa-melanocyte stimulating hormone) analoğudur.

Temel Mekanizma

Afamelanotid:

• Melanokortin-1 reseptör (MC1R) agonistidir.
• Melanositlerde:
  • eumelanin sentezini artırır
  • cildi UV ve görünür ışığa karşı daha dirençli hâle getirir.

Temel etki:

$\alpha\text{-MSH} \uparrow \Rightarrow \text{Melanin} \uparrow$α-MSH↑⇒Melanin↑

Kullanım Alanı

Eritropoetik Protoporfiri (EPP)

EPP’de:

• ferroşelataz defekti vardır
• protoporfirin IX birikir
• ışık maruziyeti → ciddi fototoksisite oluşturur

Klinik:

• yanıcı ağrı
• eritem
• fotosensitivite
• güneş intoleransı

Afamelanotid:

• ışık toleransını artırır
• ağrılı fototoksik reaksiyonları azaltır

Farmakoloji

Yan Etkiler

Porfirilerde:

Kritik Ayırım

Afamelanotid:

• porfirin sentezini azaltmaz
• esas olarak:
  • fotoprotektif semptom kontrolü sağlar.

Yani:

• “biyokimyasal düzeltici” değil,
• “ışık toleransı artırıcı” ajandır.

1. Soru

24 yaşında kadın hasta, tekrarlayan şiddetli karın ağrısı, taşikardi, hipertansiyon ve nöropsikiyatrik semptomlarla başvuruyor. İdrar örneği ışıkta koyulaşıyor. İdrarda ALA ve porfobilinojen yüksek bulunuyor. Hastaya intravenöz hemin tedavisi başlanıyor.

Hemin tedavisinin akut klinik düzelmeyi sağlamasındaki temel mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

A) Ferroşelataz aktivitesini artırması
B) Porfobilinojen deaminazı aktive etmesi
C) ALA sentaz-1 ekspresyonunu baskılaması
D) Hem oksijenaz inhibisyonu yapması
E) Mitokondrial demir taşınmasını artırması

Cevap: C) ALA sentaz-1 ekspresyonunu baskılaması

Açıklama:

Akut intermitan porfiride:

• ALA
• Porfobilinojen

birikir.

Tedavi hedefi:Hemin negatif feedback ile hepatik ALA sentaz-1’i inhibe eder.

2. Soru

Aşağıdaki porfiri tiplerinden hangisinde fotosensitivite beklenmez?

A) Porphyria cutanea tarda
B) Konjenital eritropoetik porfiri
C) Variegate porfiri
D) Herediter koproporfiri
E) Akut intermittan porfiri

Cevap: E) Akut intermittan porfiri

Açıklama:

Akut intermittan porfiride:

• nörovisseral bulgular vardır
• fotosensitivite yoktur

Çünkü biriken prekürsörler:

• ALA
• porfobilinojen

fototoksik porfirin halkaları değildir.

3. Soru

Tekrarlayan akut hepatik porfiri atakları olan bir hastada profilaktik amaçla givosiran başlanıyor.

Bu ilacın temel etki mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

A) Ferroşelataz aktivasyonu
B) Hem oksijenaz inhibisyonu
C) ALAS1 mRNA’sına karşı small interfering RNA etkisi
D) Porfobilinojen deaminaz replasmanı
E) Koproporfirin oksidaz aktivasyonu

Cevap: C) ALAS1 mRNA’sına karşı small interfering RNA etkisi

Açıklama:

Givosiran:

• siRNA temelli ilaçtır
• hepatik ALAS1 sentezini azaltır
• ALA ve PBG üretimini düşürür

Akut atak profilaksisinde kullanılır.

4. Soru

Akut intermittan porfirili bir hastada aşağıdaki ilaçlardan hangisinin atak tetikleme olasılığı en yüksektir?

A) Glukoz infüzyonu
B) Hemin
C) Fenobarbital
D) Hem arginat
E) Karbonhidrat yüklenmesi

Cevap: C) Fenobarbital

Açıklama:

Barbitüratlar:

• CYP450 indüksiyonu yapar
• hepatik hem tüketimini artırır
• kompansatuar olarak ALA sentaz aktivitesi ↑

Sonuç:

• porfiri atağı tetiklenir

Bu nedenle:

• barbitüratlar
• alkol
• açlık
• bazı antiepileptikler

atak provokatörüdür.

5. Soru

Eritropoetik protoporfirisi olan bir hastada ciddi fotosensitivite nedeniyle afamelanotid başlanıyor.

Bu ilacın terapötik etkisi aşağıdakilerden hangisi ile en yakından ilişkilidir?

A) ALAS2 inhibisyonu
B) Melanin sentezinin artırılması
C) Ferroşelataz aktivasyonunun baskılanması
D) Porfobilinojen atılımının artırılması
E) Üroporfirin sentezinin inhibisyonu

Cevap: B) Melanin sentezinin artırılması

Açıklama:

Afamelanotid:

• melanokortin-1 reseptör agonisti
• melanin üretimini artırır
• fotoprotektif etki sağlar

Özellikle eritropoetik protoporfiride kullanılan modern tedavilerdendir.