İskelet Siliyopatileri (Skeletal Ciliopathies)
İskelet siliyopatileri, primer siliyumun (primary cilium) yapısı veya fonksiyonundaki bozukluklar sonucu gelişen, kemik ve kıkırdak gelişimini etkileyen kalıtsal hastalık grubudur. Bu hastalıklarda epifiz, metafiz ve büyüme plağı gelişimi bozulur. Çoğu hastalık otozomal resesif kalıtılır.
Primer siliyum nedir?
Primer siliyum;
- Hemen hemen tüm hücrelerde bulunan
- Hareketsiz (9+0 mikrotübül düzeni)
- Hücrenin çevresel sinyalleri algılayan “anteni” olarak görev yapan organeldir.
Özellikle şu sinyal yollarında kritik rol oynar:
- Hedgehog (IHH, SHH)
- Wnt
- PDGF
- TGF-β
- Notch
- mTOR
Büyüme plağındaki kondrosit proliferasyonu büyük ölçüde Indian Hedgehog (IHH) sinyaline bağımlıdır.
Patogenez
Primer siliyum bozulduğunda Hedgehog sinyali azalır. Kondrosit proliferasyonu azalır. Endokondral kemikleşme bozulur. Kısa ekstremiteler, Toraks darlığı, Polidaktili, Kaburga anomalileri ve Çoklu organ tutulumu
Hücresel mekanizma
En önemli mekanizma
1-Intraflagellar Transport (IFT) IFT iki yönde çalışır.
a-Anterograd taşıma; Kinesin-II ve IFT-B proteinleri ile gerçekleşir. Gövde → siliyum ucu
Genler
- IFT80
- IFT172
- IFT52
- IFT57
b-Retrograd taşıma; Dynein-2 ve IFT-A proteinleri ile gerçekleşir. Siliyum ucu → hücre gövdesi
Genler
- DYNC2H1
- WDR34
- WDR60
- IFT140
Başlıca iskelet siliyopatileri
1. Jeune Asfiksik Torasik Distrofisi (ATD);
En sık nedenler
- IFT80
- DYNC2H1
- WDR19
- TTC21B
Klinik
- Dar toraks
- Solunum yetmezliği
- Kısa boy
- Pelvis anomalisi
- Böbrek hastalığı
- Retina dejenerasyonu
- Karaciğer fibrozisi
2. Ellis-van Creveld sendromu
Genler
- EVC
- EVC2
Özellikler
- Kısa ekstremite
- Postaksiyel polidaktili
- Tırnak anomalisi
- Diş anomalisi
- Konjenital kalp hastalığı (özellikle ASD)
3. Short Rib Polydactyly Sendromları
Çoğu doğum öncesi veya neonatal dönemde ölümcüldür.
Genler
- DYNC2H1
- WDR35
- IFT140
Özellikler
- Çok dar toraks
- Hipoplastik akciğer
- Polidaktili
- Ağır kısa ekstremite
4. Cranioectodermal Dysplasia (Sensenbrenner) yada Sensenbrenner sendromu
Genler
- IFT122
- IFT140
- WDR35
Bulgular
- Kraniosinostoz
- Ektodermal bozukluk
- Böbrek yetmezliği
- Karaciğer tutulumu
5. Mainzer-Saldino sendromu
Triad
- İskelet displazisi
- Retina dejenerasyonu
- Nefronoftizis
6. Orofasiyodijital sendrom Tip I Primer siliyum hastalığıdır.
Bulgular
- Yarık damak
- Dil anomalisi
- Polidaktili
- Böbrek kistleri
Sık etkilenen organlar
| Organ | Bulgular |
| Kemik | Kısa ekstremite, dar toraks |
| Akciğer | Hipoplazi |
| Böbrek | Nefronoftizis |
| Retina | Retina distrofisi |
| Karaciğer | Fibrozis |
| Beyin | Serebellar anomaliler |
| Kalp | ASD, VSD |
Radyolojik özellikler
- Dar çan biçimli toraks
- Kısa kaburgalar
- Trident pelvis
- Kısa uzun kemikler
- Polidaktili
- Metafizer düzensizlik
- Epifiz anomalileri
Tanı
- Klinik değerlendirme
- İskelet grafileri
- Fetal ultrason
- Genetik panel
- Tüm ekzom dizileme (WES)
- Gerekirse tüm genom dizileme (WGS)
Tedavi
Spesifik küratif tedavi yoktur.
Yaklaşım:
- Solunum desteği
- Toraks genişletme cerrahisi (uygun olgularda)
- Böbrek fonksiyon takibi
- Retina izlemi
- Karaciğer izlemi
- Ortopedik girişimler
- Genetik danışmanlık
Soru:
Doğumdan hemen sonra ağır solunum sıkıntısı gelişen bir erkek bebekte dar çan biçimli toraks, kısa kaburgalar, postaksiyel polidaktili ve kısa ekstremiteler saptanıyor. Akciğer hipoplazisine bağlı ventilasyon gereksinimi bulunuyor. Moleküler incelemede DYNC2H1 geninde patojenik mutasyon gösteriliyor.
Bu hastadaki temel hücresel patogenez aşağıdakilerden hangisidir?
A) Primer siliyumda retrograd intraflagellar transportun (IFT-A/Dynein-2) bozulması sonucu Hedgehog sinyalizasyonunun aksaması
B) Mikrotübül polimerizasyonunun artmasına bağlı primer siliyum uzaması
C) Desmozomal adezyon proteinlerinin kaybına bağlı kondrosit apoptozu
D) Tip II kollajen sentez kusuruna bağlı büyüme plağı organizasyonunun bozulması
E) FGF23 fazlalığına bağlı büyüme plağında mineralizasyon kusuru
Doğru cevap:
A
Açıklama
DYNC2H1, primer siliyumdaki sitoplazmik dynein-2 motorunun ağır zincirini kodlar. Bu motor, retrograd intraflagellar transport (IFT-A kompleksi ile ilişkili) için gereklidir. Fonksiyon kaybında siliyum ucunda protein birikir, Hedgehog sinyal iletimi bozulur ve büyüme plağındaki kondrosit proliferasyonu ile diferansiyasyonu aksar. Sonuçta Jeune asfiksik torasik distrofisi ve short-rib polidaktili fenotipi gelişebilir.
Diğer seçenekler neden yanlıştır?
- B: Hastalık primer siliyumun uzamasıyla değil, taşıma sisteminin bozulmasıyla ilişkilidir.
- C: Desmozomal protein kusurları iskelet siliyopatilerinin temel mekanizması değildir.
- D: Tip II kollajen (COL2A1) kusurları spondiloepifizyal displazi gibi kollajenopatilerde görülür; siliyopati değildir.
- E: FGF23 fazlalığı hipofosfatemik osteomalazi/raşitizm ile ilişkilidir, primer siliyum bozukluğunu açıklamaz.
TUS’ta akılda tutulması gereken yüksek verimli bilgiler
- DYNC2H1 → Retrograd IFT (Dynein-2) → Jeune sendromu / Short-rib polidaktili
- IFT80 → Anterograd IFT → Jeune sendromu
- EVC/EVC2 → Ellis-van Creveld sendromu
- IFT140 → Mainzer-Saldino sendromu ve bazı Jeune olguları
- İskelet siliyopatilerinde en sık birlikte etkilenen organlar: böbrek, retina ve karaciğer.