Mikozis Fungoides (MF)

En sık görülen kutanöz T hücreli lenfoma (CTCL)dır. Genellikle CD4+ deri-homing T lenfositlerinden köken alır. Düşük dereceli Non-Hodgkin lenfoma grubundadır.

Mikozis fungoides , Alibert-Bazin sendromu veya granüloma fungoides olarak da bilinir , kutanöz T hücreli lenfomanın en yaygın şeklidir . Genellikle cildi etkiler, ancak zamanla iç organlara da yayılabilir. Belirtiler arasında döküntü, tümörler, deri lezyonları ve kaşıntılı deri bulunur. Nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte, vakaların çoğu kalıtsal değildir. Vakaların çoğu 20 yaş üstü kişilerde görülür ve kadınlara göre erkeklerde daha yaygındır. Tedavi seçenekleri arasında güneş ışığına maruz kalma, ultraviyole ışık , topikal kortikosteroidler , kemoterapi ve radyoterapi yer almaktadır .

Mikozis fungoides semptomları üç klinik aşamaya ayrılır: yama aşaması, plak aşaması ve tümör aşaması. Yama aşaması, buruşuk bir görünüme sahip olabilen, çeşitli boyutlarda düz, kırmızımsı yamalarla tanımlanır. Daha koyu tenli kişilerde sarımsı da görünebilirler. Plak aşaması, mikozis fungoides’in yama aşamasını takip eder. Kırmızımsı kahverengi görünen kabarık lezyonların varlığıyla karakterize edilir; daha koyu ten tonlarında plaklar grimsi veya gümüşi bir görünüme sahip olabilir. Hem yama hem de plak aşamaları erken evre mikozis fungoides olarak kabul edilir. Tümör aşaması tipik olarak büyük, düzensiz yumrular gösterir. Tümörler , yüz ve baş bölgeleri de dahil olmak üzere vücudun herhangi bir bölgesindeki plaklardan veya normal deriden gelişebilir.

Belirtiler ilerleyicidir ve erken evreler pullu lekeler şeklinde ortaya çıkan lezyonlardan oluşur. Lezyonlar genellikle başlangıçta vücudun gövdesinde, kalçalar gibi güneşe nadiren maruz kalan yerlerde gelişir. Bu lezyonlar önemsiz lekeler olarak başlayabilir ve on yıla kadar teşhis edilmeden kalabilir. Lezyonların hipopigmentasyonu (cildin normalden daha açık olması) daha az yaygındır ancak çocuklarda, ergenlerde ve/veya koyu tenli bireylerde bulunabilir.

Mikozis fungoides’in ileri evresi, şiddetli kaşıntı ve pullanma ile birlikte yaygın eritrodermi (vücudun çoğunu kaplayan kırmızı döküntü) ile karakterizedir . Kaşıntı , mikozis fungoides yaşayan kişilerde en sık bildirilen semptomdur ve kişilerin %88’ine kadarı, hastalığın ilerlemesiyle genellikle kötüleşen çeşitli şiddetlerde kaşıntı bildirmektedir. Şiddetli kaşıntı yaşayanlar, bunun yaşam kalitelerini duygusal, işlevsel ve fiziksel olarak olumsuz etkilediğini sıklıkla belirtmektedir. Mikozis fungoides (MF) ve Sézary sendromu (SS), başlangıçta vücudun farklı bölümlerinde büyüyen aynı tip kanser T-lenfositlerine sahip ilişkili durumlardır. SS hücreleri esas olarak kanda bulunurken, MF tipik olarak deriyi etkiler. MF’nin ileri evrelerinde, kanser hücreleri deriden diğer organlara ve kan dolaşımına geçer; bu ilerleme “lösemik mikozis fungoides”, “mikozis fungoides’ten önce gelen Sézary sendromu” veya “ikincil mikozis fungoides” olarak adlandırılır.

Mikozis fungoides, anormal beyaz kan hücreleri ( T-lenfositler ) tarafından neden olunmaktadır . Bu anormal hücreler, derinin dış tabakasında ( epidermis ) lokalize olma ve kontrolsüz bir şekilde çoğalma eğilimindedir. Anormal hücreler daha sonra lenf düğümleri gibi diğer organları da etkileyebilir . Bu kanser hücrelerindeki genetik mutasyonların, artan büyümeye ve programlanmış hücre ölümünden kaçmaya yol açtığı varsayılmaktadır . Ek olarak, hastalık , bağışıklık sisteminin bir parçası olan CD4 T hücrelerinin alışılmadık bir ifadesidir. Bu T hücreleri deriyle ilişkilidir, yani dinamik bir şekilde biyokimyasal ve biyolojik olarak en çok deriyle ilişkilidirler. Mikozis fungoides, kutanöz T hücreli lenfomanın (CTCL) en yaygın türüdür, ancak mikozis fungoides ile hiçbir ilgisi olmayan birçok başka CTCL türü vardır ve bu bozukluklar farklı şekilde tedavi edilir.

Klinik Evreler

1. Patch (Yama) Evresi

• Eritematöz
• Hafif skuamlı
• Egzama veya psoriazisi taklit eder

Sıklıkla:

• Kalça
• Gövde
• Güneş görmeyen bölgeler

tutulur.

2. Plak Evresi

• Kabarık infiltratif plaklar
• Kırmızı-kahverengi görünüm

3. Tümör Evresi

• Büyük nodüller
• Ülsere olabilir
• İç organ tutulumu başlayabilir

En Sık Semptom

Kaşıntı (Pruritus) dır. MF hastalarının yaklaşık %80-90’ında görülür.

Tanı genellikle klinik ve patolojik çalışmaların bir kombinasyonunu gerektirir. Hastalığın erken evreleri sıklıkla inflamatuar dermatolojik hastalıklara ( egzema , sedef hastalığı, liken planus dahil likenoid dermatolojik hastalıklar , vitiligo ve kronik kutanöz lupus eritematozus gibi) ve diğer kutanöz lenfomalara benzediği için tanı bazen zordur. Erken MF’de temel mikroskobik özellikler genellikle bulunmadığından ve tam bir tanı klinik ve histolojik çalışmanın bir kombinasyonunu gerektirdiğinden, birkaç biyopsi önerilir. Bu durum için yanlış tanı yaygındır ve erken evre MF’yi sedef hastalığı gibi yaygın inflamatuar deri hastalıkları olarak yanlışlıkla tanımlayan dermatologlar, biyopsi veya uygun takip yapmadan topikal steroidler veya immünosupresif ilaçlarla uzun süreli tedavi uygulayabilir ve bu da altta yatan hastalığı gizleyebilir. Benzer şekilde, cilt rahatsızlıklarını tedavi eden genel pratisyen hekimler, klasik olmayan MF lezyonlarını yanlış bir şekilde antifungal kremlerle tedavi edebilir ve lezyonlar tedaviye yanıt vermediğinde tanıyı daha da karmaşık hale getirebilir. Ayrıca, uzun süreli tedaviler biyopsi bulgularını değiştirebilir ve diğer inflamatuar dermatolojik hastalıklardan ayırt edilmesini zorlaştırabilir.

Çocukluk çağı mikozis fungoides vakalarının %0,5 ila %7,0’ini oluşturmaktadır. Çocukluk çağı MF’ye ilişkin veriler sınırlı olsa da, 2021 yılında yapılan sistematik bir inceleme, çocukluk çağı MF tanısında önemli bir gecikme olduğunu ve bunun çocuğun prognozunu olumsuz etkileyebileceğini gözlemlemiştir. Özellikle, MF’li pediatrik kişilerin çoğu erken evre hastalıkla başvurmaktadır. Dahası, kadınlarda MF’nin ilk belirtileri genellikle kalça, uyluk ve göğüs gibi bölgelerde görülür ve lezyonlar, görünüşleri ve yerleşimleri nedeniyle kolayca gözden kaçabilir. İlginç bir şekilde, MF kadınlarda erkeklere göre daha az yaygındır ve kadınlar genellikle daha erken evre hastalıkla başvurmaktadır. [ 17 ] Ulusal Kanser Veritabanı’nın bir incelemesi, MF’li kadınların erkeklere kıyasla daha yüksek 5 ve 10 yıllık hayatta kalma oranlarına sahip olduğunu ortaya koymuştur. Yaş ve hastalık evresi dikkate alındıktan sonra bile, kadınlar hala hayatta kalma avantajı göstermektedir. Bu, kadınlardaki biyolojik farklılıkların koruyucu bir etki sağlayabileceğini düşündürmektedir, ancak bu cinsiyete bağlı prognoz farklılığının ardındaki mekanizmaları anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

Histopatoloji

Epidermotropizm

En önemli bulgulardan biridir.

Atipik T lenfositlerin:

• Epidermise göç etmesi şeklindedir.

Pautrier Mikroapseleri

Başasistanlık sınavlarının klasik sorusu.

Tanım:

• Epidermis içinde
• Atipik T lenfosit kümeleri

Ancak Her vakada bulunmaz.

Serebriform Nükleus

Atipik lenfositlerde:

• Beyin kıvrımı benzeri çekirdek

görülür.

Periferik Yayma Bulgusu; Buttock Cell (Kalça hücresi)

• Çentikli
• Yarık çekirdekli

lenfosit görünümü.

Bu nedenle sınav eşleştirmesi:

Hastalığın kriterleri, deri biyopsisinde aşağıdakilerin varlığıyla belirlenir:

1-Kıvrımlı konturlara sahip kanser hücrelerinin (beyincik benzeri çekirdekler) varlığı

2-Yama ve plak evrelerinde kanser hücreleri epidermiste ( derinin en yüzeysel tabakası) görülür. Buna epidermotropizm denir.

3-Pautrier mikroapseleri , epidermiste düzenlenmiş dört veya daha fazla atipik lenfosit kümesidir. Pautrier mikroapseleri, mikozis fungoides’in karakteristik bir özelliğidir ancak genellikle bulunmaz.

4-Tümör evresinde kanser hücreleri dermise (derinin daha derin tabakasına) geçer

5-Lezyondaki klonal olarak özdeş lenfositlerin hipertrofi gösterdiği büyük hücre dönüşümü. Dönüşmüş hücrelerde CD30 reseptörünün varlığı, hayatta kalma oranının artmasıyla ilişkilidir

Hastalığın evresini belirlemek için lenf düğümlerini, kanı ve iç organları değerlendirmek üzere çeşitli testler istenebilir, ancak çoğu hastada hastalık görünüşte sadece deriyle sınırlı olup, lekeler (düz noktalar) ve plaklar (hafifçe kabarık veya ‘kırışık’ noktalar) şeklinde ortaya çıkar.

Periferik yaymada sıklıkla kalça hücreleri görülecektir .

MF’nin laboratuvar tanısı, karakteristik serebriform çekirdekleri gösteren Sézary hücrelerini tespit etmek için manuel slayt incelemesi ile birlikte kapsamlı bir metabolik panel (CMP) ve diferansiyelli tam kan sayımı (CBC) içerir. Karaciğer fonksiyon testleri potansiyel deri dışı tutulumu değerlendirirken, ürik asit ve laktat dehidrogenaz (LDH) seviyeleri agresif hastalık için belirteç görevi görür. Akış sitometrisi malign T hücre klonlarını tanımlar ve kan tutulumundan şüpheleniliyorsa T hücre reseptörü (TCR) gen yeniden düzenleme testi klonal genişlemeyi doğrular. HTLV-1’in bazı MF vakalarıyla bağlantılı olduğu endemik bölgelerden gelen hastalarda HIV ve HTLV-1 taraması gibi ek testler düşünülmelidir.

Sézary Sendromu ile İlişkisi

MF ve Sézary sendromu aynı spektrumun hastalıklarıdır.

Sézary Sendromu Triadı

1. Eritrodermi
2. Lenfadenopati
3. Kanda Sézary hücreleri

İmmünofenotip

Tipik olarak:

• CD2+
• CD3+
• CD4+
• CD5+
• CD45RO+

Sıklıkla:

• CD7 kaybı görülür.

Görüntüleme

Mikozis fungoides’in erken evrelerinde görüntüleme, periferik lenf düğümlerini incelemek için ultrasonun yanı sıra posteroanterior (PA) ve lateral göğüs röntgenlerini içerir.

Evre IIA’nın ötesine geçen vakalar için, daha ileri değerlendirme için göğüs, karın ve pelvisin kontrastlı bilgisayarlı tomografi (BT) taraması yapılmalıdır.

Pozitron emisyon tomografisi-bilgisayarlı tomografi (PET-CT) ek hastalık izleme için kullanılabilir.

Geleneksel olarak, mikozis fungoides üç aşamaya ayrılmıştır: premikotik, mikotik ve tümörlü. Premikotik aşama klinik olarak eritemli (kırmızı), kaşıntılı, pullu bir lezyon olarak kendini gösterir. Mikroskopik görünüm tanı koyucu değildir ve epidermiste psöriaziform değişikliklerle ilişkili kronik spesifik olmayan bir dermatosis olarak temsil edilir.

Mikotik evrede, infiltratif plaklar ortaya çıkar ve biyopsi, dermiste az sayıda açıkça atipik lenfoid hücre içeren polimorfik bir inflamatuar infiltrat gösterir. Bu hücreler, epidermal bazal tabaka boyunca tek tek sıralanabilir. Bu bulgu, spongiozis eşlik etmiyorsa, mikozis fungoides için oldukça düşündürücüdür. Bu evrede, biyopsiler epidermiste kıvrımlı, serebriform çekirdekli orta ila büyük lenfositleri ortaya çıkarabilir; bunlar, inflamatuar dermatozlarda tipik olarak görülen lenfositlerden daha büyüktür. Bu atipik lenfositler, olgun deri yönelimli CD4+ T hücreleridir ve epidermisteki varlıkları, erken MF’nin önemli bir özelliğidir. Ek olarak, hücreler epidermiste Pautrier mikroapseleri olarak bilinen mikroapseler oluşturabilir . Tümörlü evrede, serebriform çekirdekli orta büyüklükteki lenfositlerin yoğun bir infiltratı dermisi genişletir.

Mikozis fungoides’in doğru evrelemesi, uygun tedavi ve prognozun belirlenmesi için gereklidir. Evreleme, Mikozis Fungoides Kooperatif Grubu tarafından önerilen ve Uluslararası Deri Lenfomaları Derneği/Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Örgütü tarafından revize edilen tümör, lenf düğümü, metastaz, kan (TNMB) sınıflandırmasına dayanmaktadır. [ 24 ] Bu evreleme sistemi, deri tutulumunun derecesini (T), lenf düğümü varlığını (N), iç organ hastalığını (M) ve periferik kanda Sezary hücrelerinin varlığını (B) inceler.

Mikozis fungoidesli hastaların çoğunda ilk tanı anında erken evre hastalık (Evre IA-IIA) mevcuttur. [ 24 ] Esas olarak deriyle sınırlı erken evre hastalığı olan kişilerde prognoz olumludur. İleri evre (Evre IIB-IVB) hastalığı olan kişiler genellikle tedaviye dirençlidir ve prognozları olumsuzdur.İleri evre hastalığı olan kişiler için tedavi seçenekleri, tümör yükünü azaltmak, hastalık ilerlemesini geciktirmek ve yaşam kalitesini korumak için tasarlanmıştır.

Fransız dermatolog Vidal ve Barocq, genellikle önceden var olan plaklar veya yamalar olmaksızın tümörlerle ortaya çıkan MF vakaları için “MF d’emblée” terimini tanıttı ve kullandı . Bunun , MF’den ziyade Kutanöz T-hücreli Lenfomaların (CTCL) diğer vakalarını temsil ettiğine inanılıyordu .

Evreleme

TNMB Sistemi

Tedavi

Mikozis fungoides için en sık önerilen birinci basamak tedavi psoralen artı ultraviyole A’dır ( PUVA tedavisi ). [ 5 ] PUVA, fotosensitize edici ilaç psoralenin topikal veya oral yolla uygulanmasını takiben cildin ultraviyole radyasyona maruz bırakılmasını içeren bir fotokemoterapi yöntemidir. Mikozis fungoides’in sistemik tedavileri sıklıkla direnç oluşmasına yol açar; bu nedenle, ilerlemiş hastalıkta ek tedavi seçenekleri sıklıkla gereklidir.

Başka tedaviler de önerilmiştir, ancak bu hastalık için etkili tedavi stratejilerini belirlemek için daha büyük ve kapsamlı araştırmalara ihtiyaç vardır. Önerilen tedaviler arasında ışık terapisi, ultraviyole ışık ( esas olarak NB-UVB 312 nm ), topikal steroidler , topikal ve sistemik kemoterapiler , lokal yüzeysel radyoterapi , histon deasetilaz inhibitörü vorinostat , total cilt elektron radyasyonu , fotoferez , sistemik tedaviler (örneğin retinoidler , rexinoidler) ve biyolojik tedaviler (örneğin interferonlar ) yer almaktadır. Tedaviler genellikle kombinasyon halinde kullanılır. Hastalığın erken evresinde tedavi seçeneklerinin olası yan etkileri nedeniyle, daha sistemik tedavilere geçmeden önce topikal ve cilde yönelik tedavilerle başlanması önerilir. 2010 yılında ABD Gıda ve İlaç İdaresi , kutanöz T hücreli lenfomada kaşıntı tedavisi olarak kullanılan topikal bir opioid reseptör rekabetçi antagonisti olan nalokson losyonuna yetim ilaç statüsü verdi .

Mogamulizumab , ilerlemesiz sağkalımı iyileştirdiği gösterilen bir CCR4 monoklonal antikorudur . 2018 yılında ABD FDA tarafından tekrarlayan veya dirençli mikozis fungoides veya Sézary hastalığı olan kişilerde kullanım için onaylandı .

Mikozis fungoidesli kişilerin tedavisinde asitretin veya ekstrakorporeal fotoferez (ECP: bir tür fototerapi) kullanımını destekleyecek hiçbir kanıt yoktur . Ayrıca PUVA ve lezyon içi IFN-α veya PUVA ve beksaroten kombinasyon tedavisini destekleyecek hiçbir kanıt da yoktur .

Erken Evre

• Topikal steroid
• Dar bant UVB
• PUVA

İleri Evre

• Total skin electron beam
• İnterferon-α
• Beksaroten
• Fotoferez
• Sistemik tedavi

Yeni Tedaviler

Mogamulizumab

Özellikle:

• Relaps
• Refrakter MF
• Sézary sendromu

vakalarında kullanılmaktadır.

Başasistanlık Düzeyi Süper Ezber

Sınav Klasiği

“Epidermotropizm ve Pautrier mikroapseleri ile karakterize en sık kutanöz T hücreli lenfoma hangisidir?” Mikozis Fungoides.