TANIM
Somatik mutasyon: Sadece tümör hücrelerinde bulunan, kalıtsal olmayan (germline değil) DNA değişiklikleridir.
Kanserlerin büyük çoğunluğu somatik mutasyonlar sonucu gelişir.
ANA SINIFLAMA
1. Onkogen aktivasyonu (Gain of function)
- Tek allel yeterli
- Hücre proliferasyonu ↑
2. Tümör baskılayıcı gen kaybı (Loss of function)
- Genellikle iki allel inaktivasyonu (Knudson 2-hit)
3. DNA tamir genleri
- Mutasyon → genomik instabilite
KANSERDE SOMATİK MUTASYONLAR
| Gen | Tip | Mekanizma | Kanser | Klinik önemi |
|---|---|---|---|---|
| TP53 | TSG | Apoptoz kaybı | Çok sayıda kanser | “Guardian of genome” |
| RB1 | TSG | Hücre siklusu kontrol kaybı | Retinoblastom | G1/S kontrol |
| KRAS | Onkogen | GTPaz aktivitesi ↓ | Kolon, pankreas | Anti-EGFR direnç |
| BRAF | Onkogen | MAPK aktivasyonu | Melanom | V600E hedef tedavi |
| EGFR | Onkogen | RTK aktivasyonu | Akciğer adenokarsinom | TKI tedavisi |
| HER2 | Onkogen | Amplifikasyon | Meme CA | Trastuzumab |
| MYC | Onkogen | Transkripsiyon ↑ | Burkitt lenfoma | t(8;14) |
| APC | TSG | Wnt yolu ↑ | Kolorektal CA | Adenom başlangıcı |
| BRCA1 / BRCA2 | DNA repair | HR tamir bozukluğu | Meme/over | PARP inhibitör |
| MLH1, MSH2 | DNA repair | MSI | Kolon CA | Lynch ile ilişkili |
| JAK2 | Onkogen | JAK-STAT aktivasyonu | PV, ET | V617F |
| FLT3 | Onkogen | Proliferasyon ↑ | AML | Kötü prognoz |
| IDH1 | Onkogen | 2-HG üretimi | Gliom, AML | Epigenetik etki |
| VHL | TSG | HIF ↑ | Renal hücreli CA | Hipoksi yanıtı |
SİNYAL YOLAKLARI
a-MAPK yolu
EGFR → RAS → RAF → MEK → ERK
Proliferasyon
b-PI3K/AKT/mTOR
Hücre büyümesi + survival
c-p53 yolu
DNA hasarı → apoptoz
SIK GÖRÜLEN SOMATİK MUTASYON HASTALIKLARI
I-Gliom
- IDH1 mutasyonu
- TP53
II-Akciğer adenokarsinom
- EGFR
- ALK rearrangement
- KRAS
III-Kolorektal kanser
- APC → KRAS → TP53 (adenom-karsinom sekansı)
IV-AML
- FLT3
- NPM1
- IDH1
“DRIVER vs PASSENGER” (SINAV TUZAĞI)
- Driver mutasyon: Kanseri başlatır
- Passenger mutasyon: Tesadüfi
KLİNİK UYGULAMA
Hedefe yönelik tedavi
- EGFR → TKI
- HER2 → Trastuzumab
- BRAF → Vemurafenib
- PARP → BRCA mutant
Tanı
- NGS panel
- PCR
- FISH
ÖZET
- Somatik mutasyon = kalıtsal değil
- Onkogen → gain
- TSG → loss
- En önemli gen: TP53
- En klasik yol: APC → KRAS → TP53