I-Janus kinazlar
1-JAK1
2-JAK2
3-JAK3
II-Reseptör dışı tirozin protein kinaz TYK2
———————
JAK İnhibitörleri: Selektivite, Klinik ve Güvenlik Karşılaştırması
JAK inhibitörleri (Jak-inibs), sitokin aracılı inflamasyon ve proliferasyon sinyallerini hedef alarak immün ve onkolojik hastalıklarda devrim yaratmıştır. Başarılı klinik ayrım için hedef kinaz selektivitesi kritiktir.
I. Sistemik Otoimmün/İnflamatuvar Hastalıklar (JAK1 Odaklı)
Bu gruptaki ilaçlar genellikle JAK1 aktivitesini hedefleyerek immünomodülasyon sağlar.
| İlaç (Ticari Ad) | Hedef Kinaz / Selektivite | Temel Endikasyonlar | Tipik Doz (Erişkin) | Güvenlik / Önemli Not |
| Tofasitinib (Xeljanz) | JAK1/3 (Daha az selektif) | RA, PsA, Ülseratif Kolit (UC), AS. | RA/PsA: 5 mg 2x/gün; UC: İnd. 10 mg 2x/gün | En Eski JAK İnhibitörü. Tüm JAK sınıfı uyarıları (MACE, VTE, Malignite, Ciddi Enf.) en çok bu ilaçla ilişkilendirilmiştir. |
| Upadacitinib (Rinvoq) | Yüksek Derecede JAK1 | RA, PsA, AS, Crohn Hastalığı (CD), UC, Atopik Dermatit (AD). | RA: 15 mg 1x/gün; IBD: İnd. 45 mg $\rightarrow$ İdame 15-30 mg. | En geniş endikasyon yelpazesi. Yüksek JAK1 selektivitesi ile daha iyi tolere edilme hedefi. CPK ↑, HZ riski. |
| Baricitinib (Olumiant) | JAK1/2 | RA, AD, Şiddetli Alopesi Areata (AA). | 2–4 mg/gün | JAK2 aktivitesi nedeniyle hematopoetik sistem (örneğin Hb, trombosit) üzerindeki etkisi daha belirgin olabilir. COVID-19 tedavisinde de kullanıldı. |
| Filgotinib (Jyseleca) | JAK1 Selektif | RA, UC (AB/Japonya). | 100–200 mg/gün | AB/Japonya’da onaylı. VTE riski tartışmaları nedeniyle ABD onayı alamadı. |
| Abrocitinib (Cibinqo) | JAK1 Selektif | Refrakter Orta-Şiddetli AD. | 100–200 mg/gün | AD’de hızlı ve güçlü etki. Özellikle HZ riski, bulantı/baş ağrısı sık. |
| Ritlecitinib (Litfulo) | JAK3 + TEC Ailesi | Şiddetli Alopesi Areata (AA). | 50 mg/gün | AA için ilk onaylanan, benzersiz JAK3 ve TEC kinaz hedeflemesi. |
II. JAK Ailesinden Farklı Hedef: TYK2 İnhibitörleri
| İlaç (Ticari Ad) | Hedef Kinaz / Selektivite | Temel Endikasyonlar | Güvenlik / Önemli Not |
| Deucravacitinib (Sotyktu) | Selektif TYK2 (Allosterik) | Orta–Şiddetli Plak Psöriazis. | 6 mg 1x/gün |
III. Hematoloji / Onkoloji (JAK2 Odaklı)
Bu gruptaki ilaçlar, miyeloproliferatif neoplazmlarda (MPN) sıkça görülen JAK2 V617F mutasyonunu hedefleyerek proliferasyonu kontrol altına alır.
| İlaç (Ticari Ad) | Hedef Kinaz / Selektivite | Temel Endikasyonlar | Önemli Güvenlik / Yan Etkiler |
| Ruxolitinib (Jakafi) | JAK1/2 | Miyelofibroz (MF), Polisitemi Vera (PV). | Hematolojik Toksisite (Anemi, Trombositopeni), HZ reaktivasyonu, non-melanom cilt kanseri. |
| Fedratinib (Inrebic) | JAK2 Selektif | MF. | Wernicke Ensefalopatisi Riski (Tiamin takibi zorunlu), GİS yan etkileri. |
| Pacritinib (Vonjo) | JAK2 > IRAK1 | Özellikle Şiddetli Trombositopenisi olan MF hastaları (PLT $<50.000$). | Trombositopeni/Anemi daha az sorun. QT uzaması, diyare. |
| Momelotinib (Ojjaara) | JAK1/2 + ACVR1 | Anemili MF hastaları (Benzersiz). | Anemi üzerinde iyileştirici etki. Periferik nöropati, diyare. |
1-Romatoloji / Dermatoloji / İBH’de Kullanılan Başlıca JAK İnhibitörleri
A. Sistemik, immün aracılı hastalıklar için (RA, PsA, AD, IBD, AA vb.)
| İlaç (ticari ad) | Hedef kinaz / selektivite | Başlıca onaylı endikasyonlar (erişkin) | İlk büyük onay (ABD) | Tipik doz (erişkin, kısaca) | Kutulu uyarı / önemli güvenlik noktaları |
|---|---|---|---|---|---|
| Tofasitinib (Xeljanz) | Fonksiyonel olarak JAK1/3 ağırlıklı, JAK2/TYK2 daha zayıf | Romatoid artrit Psoriatik artrit Ülseratif kolit Ankilozan spondilit pcJIA vb. | 2012 (RA) | RA/PsA: 5 mg günde 2x veya XR 11 mg 1x; UC’de indüksiyon 10 mg 2x, sonra idame 5–10 mg 2x | Tüm sınıf uyarıları: ciddi enfeksiyon, malignite, MACE (majör KV olay), tromboz, mortalite artışı; TB, HZ reaktivasyonu; lipit ↑, lenfopeni, sitopeniler. |
| Baricitinib (Olumiant) | JAK1/2 selektif | Romatoid artrit Atopik dermatit (≥2 yaş EMA) Şiddetli alopesi areata (erişkin) Bazı ülkelerde COVID-19 | 2018 (RA); AA onayı 2022 | RA: 2 mg/gün; AD: 2–4 mg/gün; AA: genelde 2–4 mg/gün (ülkeye göre değişir) | Sınıf uyarısı: ciddi enfeksiyon, malignite, MACE, VTE, ölüm; ayrıca laboratuvar değişiklikleri (lipit, CK, sitopeni). AA’da uzun dönem güvenlik izleniyor. |
| Upadacitinib (Rinvoq) | Yüksek derecede JAK1 selektif | RA PsA Ankilozan spondilit Non-radyografik AxSpA Atopik dermatit (≥12 yaş) Ülseratif kolit Crohn hastalığı Jüvenil PsA/JIA Dev hücreli arterit vb. | 2019 (RA) | Endikasyona göre 15 mg/gün (RA/PsA/SpA), AD’de 15–30 mg/gün, UC/CD’de indüksiyon 45 mg/gün → idame 15–30 mg/gün | Yine sınıf kutu uyarısı: ciddi enfeksiyon, malignite, MACE, tromboz, ölüm; HZ riski, lipit artışı, CPK ↑. Yaşlı, sigara içen, KV riskli hastalarda dikkat. |
| Filgotinib (Jyseleca – AB/Japonya)** | JAK1 selektif | Orta–şiddetli RA Orta–şiddetli ÜK (AB/Japonya) | 2020 (AB/Japonya) | RA: 100–200 mg/gün; UC: 200 mg/gün | AB/EU’da JAK sınıf uyarıları (enfeksiyon, VTE, malignite, MACE) tartışılıyor; ABD onayı yok. |
| Abrocitinib (Cibinqo) | JAK1 selektif | Refrakter orta–şiddetli atopik dermatit (≥12 yaş) | 2022 | 100–200 mg/gün; 200 mg daha hızlı ve güçlü, ama AE riski ↑ | Kutulu uyarı (ABD): ciddi enfeksiyon, malignite, MACE, tromboz; bulantı, baş ağrısı, HZ, lipit ↑, PLT/Hb değişiklikleri sık. |
| Ritlecitinib (Litfulo) | JAK3 + TEC kinaz ailesi selektif | Şiddetli alopesi areata – erişkin ve 12–17 yaş adölesanlar | 2023 | 50 mg/gün | Kutulu uyarı: ciddi enfeksiyon, malignite, MACE, VTE, ölüm; ayrıca CPK ↑, akne, baş ağrısı, HZ, sitopeni. |
| Deuruxolitinib (Leqselvi) | JAK1/2 selektif (oral) | Şiddetli alopesi areata – erişkinler | 2024 | Önerilen doz: 8 mg günde 2x (toplam 16 mg/gün) | FDA etiketi: sınıf kutu uyarısı – ciddi enfeksiyon, malignite, MACE, MI, inme, tromboz, ölüm; ayrıca HZ, sitopeni, lipit ↑. |
| Topikal ruxolitinib (Opzelura) | JAK1/2 (topikal krem) | Orta–şiddetli atopik dermatit (topikal tedaviye yanıt vermeyen) Non-segmental vitiligo | 2021 | %1,5 krem; günde 2x lezyonlu alanlara (sistemik eksp. kısıtlı) | Sistemik absorpsiyon düşük; fakat etiket yine de enfeksiyon, malignite, tromboz vb. sınıf uyarılarını içeriyor; uzun süre geniş alanda kullanımda dikkat. |
| Delgocitinib (Corectim, topikal – Japonya)** | Non-selektif JAK (1/2/3/TYK2) | Japonya’da atopik dermatit topikal tedavisi | 2020 (Japonya) | Merhem, günde birkaç kez | Sistemik JAK AE’leri düşük, ana sorun lokal irritasyon; yine de uzun süreli, geniş alanlarda dikkat. |
* Filgotinib / delgocitinib bazı bölgelerde onaylı, ABD’de değil.
B. TYK2 inhibitörü – JAK ailesine yakın ama farklı: Deucravacitinib
| İlaç | Hedef | Endikasyon | Doz | Güvenlik Notu |
|---|---|---|---|---|
| Deucravacitinib (Sotyktu) | Selektif TYK2 (allosterik) – klasik JAK1/2/3 değil | Orta–şiddetli plak psöriazis (erişkin), sistemik/UV tedavi adayı olanlar | 6 mg/gün | Boxed warning YOK; yine de enfeksiyon (özellikle üst solunum yolu, HSV), nadiren ciddi enfeksiyon, CK ↑, akne, ağız aftları, folikülit; uzun dönem KV/malignite verisi izleniyor. |
2-Hematoloji / Onkoloji’de Kullanılan JAK İnhibitörleri (Özellikle JAK2)
| İlaç (ticari) | Hedef | Onaylı başlıca endikasyonlar | İlk onay | Özet Doz (kısaca) | Önemli güvenlik noktaları |
|---|---|---|---|---|---|
| Ruxolitinib (oral) (Jakafi) | JAK1/2 | Orta–yüksek risk primer miyelofibroz Post-PV / post-ET miyelofibroz Polisitemia vera (hidroksiüre direnç/intolerans) | 2011 | Başlangıç dozu trombosit düzeyine göre 5–20 mg günde 2x | Şiddetli anemi ve trombositopeni, enfeksiyon riski, HZ reaktivasyonu; uzun süreli kullanımda non-melanom cilt kanseri riski. |
| Fedratinib (Inrebic) | JAK2 selektif | Orta–yüksek risk primer/sekonder miyelofibroz | 2019 | 400 mg/gün | Wernicke ensefalopatisi riski (tiamin eksikliğiyle ilişkili), GİS yan etkileri, sitopeniler; tedavi öncesi ve sırasında tiamin düzeyi takibi. |
| Pacritinib (Vonjo) | JAK2 > IRAK1 | Şiddetli trombositopenisi olan MF hastalarında (PLT <50.000) kullanıma uygun | 2022 | 200 mg günde 2x | Trombositopeni ve anemi daha az sorun (özellikle bu fenotip için seçilmiş); diyare, bulantı, QT uzaması ve karaciğer enzim ↑ izlenebilir. |
| Momelotinib (Ojjaara) | JAK1/2 + ACVR1 | Anemili orta–yüksek risk MF hastalarında (semptom + transf. ihtiyacı) | 2023 | 200 mg/gün | Anemi üzerinde iyileştirici etkisi olabilir (hepsinde benzersiz), periferik nöropati, diyare, HZ, hepatotoksisite bildirildi. |
JAK Sınıfı İçin Ortak Klinik Notlar
- Sınıf kutu uyarısı (ABD, sistemik JAK1/2/3 için):
- Ciddi enfeksiyonlar (TB, HZ, PJP, fırsatçı enf.)
- Malignite (özellikle lenfoma, akciğer ca; yaşlı ve sigara içen RA popülasyonunda sinyal)
- Majör KV olaylar (MACE) – MI, inme
- VTE / arteriyel tromboz
- Mortalite artışı (özellikle tofacitinib çalışması sonrası tüm sınıfa yansıtıldı)
- Lab izlemi:
- Tam kan (Hb, WBC, PLT)
- Lipid paneli (LDL/HDL)
- Karaciğer enzimleri
- Gerektiğinde CK, kreatinin
- Başlamadan önce:
- TB taraması, Hep B/C serolojisi
- Aşıların (özellikle HZ aşısı) tamamlanması önerilir
- Kontrendikasyon / kaçınılması gereken durumlar:
- Aktif ciddi enfeksiyon
- Ciddi karaciğer yetmezliği (çoğu ilaçta)
- Son dönemde MI/inme geçirmiş, çok yüksek KV riskli, 65+ ve ağır sigara öykülü RA hastalarında TNF sonrası JAK seçimi çok dikkatli yapılmalı.
Kullanım Açısından “Hangi Durumda Hangi JAK?”
- Şiddetli Alopesi areata:
- Onaylı: Baricitinib, Ritlecitinib, Deuruxolitinib
- Off-label ama kullanılan: Tofacitinib, Upadacitinib
- Orta–şiddetli Atopik dermatit:
- Upadacitinib, Abrocitinib, Baricitinib, topikal ruxolitinib, delgocitinib (JP)
- Psöriazis (plak):
- Direkt JAK değil ama TYK2 inhibitörü Deucravacitinib çok öne çıktı.
- IBD (özellikle ÜK, CD):
- Tofacitinib (ÜK), Upadacitinib (ÜK + CD), Filgotinib (ÜK – AB)
- RA/PsA/SpA:
- Tofacitinib, Baricitinib, Upadacitinib, Filgotinib (bölgeye göre)
- Myelofibroz / MPN:
- Ruxolitinib (standart), Fedratinib, Pacritinib, Momelotinib – hastanın trombosit ve Hb profiline göre seçilir.