Tip II Kollajen ile İlişkili İskelet Displazileri / Biyokimyasal değerlendirme; üçlü heliks katlanma gecikmesi, post-translasyonel “aşırı modifikasyon” (overmodification / artmış hidroksilizil oranı), kıkırdak matrisinde işlev gören pro-alfa1(II) zincirlerini kodlayan COL2A1 gen mutasyonlarına (Tip II Kollajenopatiler) özgü patognomonik biyokimyasal süreçlerdir. Bu birikim ER stresi ve UPR aktivasyonu üzerinden kondrosit apoptozuna yol açar.

yazar

Tip II kollajen; cilt, tendon, kemik ve ligamanda bulunan ana kollajen türüdür. Tip II kollajen bozukluklarında; iskelet displazisi bulguları, göz bulguları (örneğin, katarakt, miyopi, lensin dislokasyonu, vitröz anormallikler, retina ayrılması), işitme bozukluğu ve orofasiyal bulgular (düz orta yüz, basık burun kökü, hipertelorizm, yarık damak, mikroretrognati) görülür. Bu bozukluklarda iskelet dışı bulgular da görülebilir. Orantılı veya … Devamını oku

MDM2 inhibitörleri (milademetan, brigimadlin) ve CDK4/6 inhibitörleri (palbociclib), özellikle İyi Diferansiye ve Dediferansiye Liposarkom gibi bu genlerin aşırı kopyalandığı (amplifiye olduğu) tümörlerde, kanser hücrelerinin kaçtığı kontrol noktalarını biyokimyasal olarak yeniden kilitlemek üzere geliştirilmiş hedefe yönelik akıllı ilaçlardır.

yazar

Her iki ilaç grubunun hücresel ve biyokimyasal düzeydeki etki mekanizmaları aşağıda açıklanmıştır: 1. MDM2 İnhibitörlerinin (Milademetan, Brigimadlin) Etki Mekanizması MDM2 inhibitörlerinin temel amacı, baskılanmış olan p53 tümör baskılayıcı proteinini serbest bırakmak ve yeniden işlevsel hale getirmektir. Bu ilaçların çalışabilmesi için tümör hücresindeki p53 geninin mutasyona uğramamış (wild-type/yabanıl tip) olması gerekir. 2. CDK4/6 İnhibitörlerinin (Palbociclib) Etki Mekanizması … Devamını oku

Wilms tümörü (nefroblastom), çocukluk çağının en sık görülen böbrek kanseridir ve biyokimyası, normal embriyonik böbrek gelişiminin (nefrojenez) yarıda kesilmesi, epigenetik mekanizmaların bozulması ve metabolik yolların tümör büyümesini destekleyecek şekilde değişmesi esasına dayanır.

yazar

Erişkin kanserlerinde (glioblastom veya pankreas kanseri gibi) gördüğümüz yoğun çevresel kıtlık metabolizmasından farklı olarak, Wilms tümörü biyokimyası daha çok gelişimsel yolaklar ve genetik kontrol mekanizmalarının disfonksiyonu üzerinden şekillenir. 1. WT1 (Wilms Tümörü 1) Proteini ve Biyokimyasal Rolü WT1 geni, böbrek ve gonad gelişimini yöneten bir çinko parmağı (zinc-finger) transkripsiyon faktörüdür. 2. IGF-2 ve Epigenetik İmpring (Baskılanma) Kaybı Wilms … Devamını oku

Pankreas kanseri (özellikle en sık görülen türü olan Pankreatik Duktal Adenokarsinom – PDAC) biyokimyası, tümörler arasında en agresif, hipoksik (oksijensiz) ve besinden fakir mikroçevreye adaptasyon yeteneği gösteren metabolik mekanizmalardan biridir.

yazar

Pankreas tümörleri, çevrelerini saran son derece yoğun, sert ve damarsız bir bağ dokusu (desmoplazi) ile kaplıdır. Bu durum hücrelerin kan akışından, dolayısıyla oksijen ve glukozdan mahrum kalmasına yol açar. Kanser hücreleri bu zorlu koşullarda hayatta kalabilmek için kusursuz bir biyokimyasal savunma ve besin sömürme ağı kurar. 1. KRAS Mutasyonu: Metabolik Orkestra Şefi Pankreas kanserlerinin %90’ından … Devamını oku

Beyin glioblastomu (GBM) biyokimyası, tümör hücrelerinin hızla bölünmesini, hipoksik (oksijensiz) mikroçevreye uyum sağlamasını ve tedavilere direnç göstermesini sağlayan agresif bir “metabolik yeniden programlanma” (metabolik rewiring) sürecidir. 

yazar

Dünya Sağlık Örgütü (WHO) güncel sınıflandırmasına göre glioblastomlar artık moleküler olarak IDH-wildtype (mutasyona uğramamış) olarak tanımlanmaktadır. Bu tümörlerin hayatta kalmasını sağlayan temel biyokimyasal mekanizmalar şunlardır:  1. Karbonhidrat Metabolizması ve Warburg Etkisi Glioblastom hücreleri, ortamda yeterli oksijen olsa bile enerjilerini verimli olan mitokondriyal solunum yerine, verimsiz ama hızlı olan laktik asit fermentasyonundan (aerobik glikoliz) elde ederler.  2. Lipid … Devamını oku

Retatrutide, Eli Lilly firması tarafından obezite ve tip 2 diyabet tedavisi için geliştirilmekte olan, deneysel bir üçlü hormon reseptör agonisti (Triple-G) peptittir. Henüz FDA onayı almamıştır. Eli Lilly, Faz 3 (TRIUMPH) klinik çalışmalarından gelen güçlü sonuçların ardından, resmi onay başvurusunu (BLA) 2027’nin ilk çeyreğinde yapmayı planlamaktadır.

yazar

Mevcut kilo kaybı ilaçlarından daha yüksek bir etkinlik gösterdiği için tıp dünyasında “en güçlü obezite ilaç adayı” olarak yakından takip edilmektedir. Etki Mekanizması (Nasıl Çalışır?) Retatrutide, vücuttaki üç farklı metabolik hormon reseptörünü aynı anda uyararak benzersiz bir etki yaratır: [1] Klinik Çalışma Sonuçları (Faz 3 – TRIUMPH) Gerçekleştirilen Faz 3 klinik testlerinde elde edilen kilo … Devamını oku

GLP1 poly-agonist peptides / GLP-1 poliagonist peptitler

yazar

Mazdutide (GLP-1/GCGR) Retatrutide (GLP-1/GIP/GCGR) Survodutide (GLP-1/GCGR) Tirzepatide (GLP-1/GIP) GLP-1 poliagonist peptitler, tek bir reseptöre etki eden geleneksel ilaçların aksine, birden fazla metabolik hormonu aynı anda uyararak iştahı bastıran, kan şekerini düzenleyen ve enerji harcamasını artıran yenilikçi moleküllerdir. İsimlerin Türkçe açıklamaları ve hedefledikleri reseptörler:

Dual Glukoz Bağımlı İnsülinotropik Polipeptit ve Glukagon Benzeri Peptit-1 Reseptör Agonistleri; Çift inkretin agonistleri (Tirzepatit), renal koruyucu (büyüme faktörleri modifikasyonu ve inflamasyon azaltılması yoluyla) bazı olumlu etkilere sahip olsa da bir “anabolik ajan” değildir ve kronik böbrek yetmezliğinde “ilk seçenek” tedavi olarak tanımlanmaz. Ayrıca ağır gastrointestinal yan etkileri (kusma, ishal) nedeniyle dehidratasyona ve prerenal akut böbrek hasarına yol açma riski bulunduğundan, böbrek yetmezliği olan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. İlaç, inkretin etkisini taklit ederek glukoza bağımlı insülin artışı ve glukagon azalışı sağlar. GIP ve GLP-1’in ortak uyarımı, santral iştah merkezlerinde ve periferik metabolizmada sinerji yaratarak selektif ajanlara göre çok daha dramatik bir kilo kaybı sağlar. Yapısal tasarımı gereği Tirzepatit’in GIP reseptör seçiciliği/aktivitesi güçlü, GLP-1 aktivitesi ise doğal moleküle göre daha dengeli/zayıftır. Bu dengeli yapı, tolerabiliteyi artırır. GLP-1 reseptör aktivasyonu içeren tüm ajanlarda olduğu gibi, kemirgenlerdeki c-hücreli hiperplazi verileri nedeniyle insanda da Medüller Tiroid Kanseri ve MEN 2 mutasyon varlığında kullanımı kontrendikedir.

yazar

Glukagon benzeri peptid-1 (GIP-1), bağırsak sisteminden salgılanan en güçlü inkretindir. Gastrointestinal sistemin jejunum ve distal ileumundaki L hücreleri tarafından sentezlenir. Glikoz bağımlı insülinotropik polipeptid (GIP-1), özellikle karbonhidrat ve lipidler olmak üzere oral besinlere yanıt olarak, en sık duodenum ve jejunumda bulunan K hücreleri adı verilen özelleşmiş endokrin hücreler tarafından salınan bir polipeptiddir. Glikoz bağımlı insülinotropik … Devamını oku

Adrenokortikotropik Hormon Salgılayan Akciğer Karsinoidleri; Akciğer (bronşiyal) karsinoidleri yavaş büyüyen nöroendokrin tümörler olup, küçük hücreli akciğer kanserleri gibi agresif seyretmezler. Bu yavaş ve sinsi klinik gidişat, biyokimyasal olarak hipofiz adenomlarına (Cushing hastalığına) çok benzeyen bir tablo yaratarak ayırıcı tanıda ciddi zorluklar çıkarır. ***** Küçük hücreli akciğer kanserleri çok agresiftir; ağır hipokalemi, ani başlangıçlı şiddetli hipertansiyon ve hiperpigmentasyon ile gelir, HDDST ile de hemen hiçbir zaman baskılanmazlar. Sinsi seyir ve HDDST’de yalancı pozitif (baskılanma) yanıt bronşiyal karsinoid tümörlerin tipik bir tuzağıdır. Diferansiye nöroendokrin tümörler olan karsinoidler yavaş metabolizmaya sahip oldukları için F-18 FDG PET/BT’de genellikle negatiftir. Somatostatin reseptör ekspresyonu yüksek olduğundan ⁶⁸Ga-DOTATATE PET/BT bu okült tümörlerin lokalizasyonunda belirgin şekilde üstündür. BIPSS ektopik/hipofiz ayrımında en güvenilir (altın standart) testtir. HDDST ektopik akciğer karsinoidlerinde glukokortikoid reseptör varlığı nedeniyle %50’nin üzerinde yanıltıcı baskılanma verebilir. Gradient yokluğu ektopik odağı netleştirir, hipofiz cerrahisi kontrendikedir. Akciğer karsinoidlerinin birincil ve küratif tedavi yöntemi kemoterapi değil, cerrahi rezeksiyondur.

yazar

Akciğer karsinoidleri tüm akciğer tümörlerinin küçük bir bölümünü oluşturur ve yaklaşık %1-5’i ektopik adrenokortikotropik hormon salgılanmasıyla ilişkilidir; bu da Cushing sendromunun %1-10’unu temsil eder. Hem sporadik olarak hem de nadiren tip 1 çoklu endokrin neoplazisi ile ilişkili olarak ortaya çıkarlar. MEN1 varyasyonları, sporadik vakaların yaklaşık %16’sında saptanmıştır ve hastalık prognozu hakkında nadiren rapor bulunmaktadır. Adrenokortikotropik … Devamını oku

Hiperprolaktinemili Kadınlarda Dolaşımdaki Kisspeptin ve Klotho Düzeyleri; **Kisspeptin, hipotalamusta gonadotropin salgılatıcı hormon (GRH) üzerinde nörokinin B ve dinorfin ile birlikte etki eden bir nöropeptittir. Ayrıca, son yıllarda periferik etkileri de önem kazanmıştır. ***Klotho, büyüme hormonu ve insülin benzeri büyüme faktörü-1 ile ilişkili etkileri olan yaşlanma karşıtı bir transmembran glikoproteindir. Hem kisspeptin hem de klotho, hipotalamus-hipofiz bölgesinde prolaktin ile etkileşime girer. Prolaktin, hipotalamik seviyede Kisspeptin nöron fonksiyonlarını ve ekspresyonunu merkezi olarak inhibe ederek GnRH pulsatilitesini bozar. Ancak güncel literatür ve yapılan klinik araştırmalar, bu merkezi inhibisyona rağmen hastaların periferik (dolaşımdaki) kantitatif plazma Kisspeptin ve Klotho düzeylerinin sağlıklı kontrollerle benzer kalabildiğini, yani periferik düzeylerin her zaman merkezi aktiviteyi yansıtmadığını göstermiştir. Prolaktin ana etkisini dinorfin üzerinden doğrudan GnRH reseptörünü bloke ederek değil, Kisspeptin salınımını azaltarak gösterir. Klotho molekülü GH ve IGF-1 aksını stimüle etmez, aksine bu yolakları negatif yönde (inhibitör) regüle eder. Vücut kitle indeksi (obezite ve insülin direnci) arttıkça Klotho düzeyleri yükselmez, tam tersine azalır. Hiperprolaktinemi, dolaşımdaki kisspeptin ve α-klotho düzeylerini etkilemez, ancak hipotalamus ve hipofiz arasındaki karmaşık etkileşimlerde rol oynadığı bilinen kisspeptin ve α-klotho ile pozitif korelasyon gösterir

yazar

KNDy (Kisspeptin / Neurokinin B / Dynorphin) Pulsatil Jeneratörü: Hipotalamusun arkuat nukleusunda yer alan bu nöron grubu, GnRH pulsatilitesinin ana düzenleyicisidir. Kisspeptin ve NKB: GnRH salınımını stimüle eder (pozitif regülatör). Dinorfin: Kappa opioid reseptörleri aracılığıyla sistemi inhibe ederek pulsun sonlanmasını sağlar (negatif regülatör). Hiperprolaktinemi ve Hipogonadizm İlişkisi: Prolaktin yüksekliği (steroid feedback döngüsünü bozarak) merkezi düzeyde … Devamını oku