1-Enzim İnhibisyonu (Simetidin, Eritromisin, Siprofloksasin, Allopürinol, Zileuton, Zafirlukast):
a-Teofilin ağırlıklı olarak CYP1A2 (ve kısmen CYP3A4, CYP2E1) enzimleri ile yıkılır.
b-Simetidin, Eritromisin ve Siprofloksasin (Florokinolon): Bu enzimlerin en güçlü inhibitörleridir. Klinikte astım hastasına bir solunum yolu enfeksiyonu için eritromisin veya siprofloksasin başlandığı an teofilin düzeyi fırlar.
c-Zileuton ve Zafirlukast: Burası çift yıldızlı TUS sorusudur! Her ikisi de astım tedavisinde kullanılan lökotrien grubu ilaçlardır (Zileuton: Lipoksijenaz inhibitörü, Zafirlukast: LTD4 reseptör blokörü). Astım kombinasyon tedavilerinde bu ilaçlar teofilin ile yan yana gelirse teofilin dozunu azaltmak gerekir çünkü ikisi de karaciğer enzimlerini inhibe eder. (Not: Montelukast bu enzimleri belirgin şekilde inhibe etmez, çeldirici olarak şıklara konur).
2-Kalp Yetmezliği: Kalbin pompa fonksiyonu azaldığında karaciğere giden kan akımı (perfüzyon) düşer. Karaciğere kan az gidince, teofilin mikrozomal enzimlerle karşılaşamaz ve klirensi azalır.
3-Karaciğer (KC) Hastalığı: Siroz veya hepatit gibi durumlarda doğrudan fonksiyonel hepatosit ve sitokrom P450 enzim kütlesi azaldığı için teofilin metabolize edilemez.
4-Pnömoni, Viral Enfeksiyon ve Aşılar: Akut enfeksiyonlarda ve aşılama sonrasında vücutta İnterferon (özellikle IFN-alfa ve IFN-gama) ile Proenflamatuar Sitokin (IL-1, IL-6, TNF-alfa) seviyeleri yükselir. Bu sitokinler karaciğerdeki CYP450 enzimlerinin sentezini ve aktivitesini doğrudan baskılar. “Grip aşısı olduktan veya viral üst solunum yolu enfeksiyonu geçirdikten sonra fenalaşan astım hastası” kurgusu buradan gelir.
5-Karbonhidrattan Zengin Diyet: Yüksek proteinli diyetin aksine, yüksek karbonhidratlı beslenme sitokrom enzim aktivitelerini ve ilaç metabolizma hızını yavaşlatır.
6-İleri Yaş: Yaşlandıkça karaciğer hacmi, karaciğer kan akımı ve enzim aktiviteleri fizyolojik olarak azalır. Bu nedenle geriatrik popülasyonda teofilin yarı ömrü belirgin şekilde uzundur.
Vaka Senaryosu
Görseldeki güncel mekanizmaları içeren şu klinik kurgu sınav için harika bir egzersiz olacaktır:
Soru: Kronik astım tanısıyla uzun süredir oral teofilin kullanan 68 yaşındaki kadın hasta, bir hafta önce İnfluenza (Grip) aşısı yaptırdıktan sonra halsizlik, bulantı ve çarpıntı şikayetleriyle başvuruyor. Hastanın mevcut astım tedavisine 3 gün önce dış merkezde nefes darlığı ataklarının sıklığı nedeniyle Zileuton eklendiği öğreniliyor. Yapılan incelemede hastada teofilin toksisitesi saptanıyor.
Bu hastada teofilin klirensinin azalmasına ve toksisiteye yol açan mekanizmalar aşağıdakilerin hangisinde birlikte verilmiştir?
A) Yaşlılık nedeniyle karaciğer kan akımının artması — Aşının enzim indüksiyonu yapması
B) Zileuton’un CYP450 enzimlerini indüklemesi — İnterferonların enzim aktivitesini azaltması
C) Zileuton’un CYP450 enzimlerini inhibe etmesi — Sitokin ve interferonların enzim sentezini baskılaması
D) Aşının ilacı plazma proteinlerinden ayırması — Karbonhidrat kısıtlamasının klirensi düşürmesi
E) Yaşlılıkta böbrek filtrasyonunun artması — Zileuton’un tübüler sekresyonu engellemesi
Doğru Cevap: C
Açıklama: Yaşlılık zaten klirensi fizyolojik olarak azaltmıştır. Üzerine eklenen lökotrien yolak ilacı Zileuton, teofilin metabolizmasından sorumlu karaciğer enzimlerini inhibe eder. Viral enfeksiyonlar ve aşılar ise vücutta interferon/sitokin salınımını tetikleyerek karaciğerdeki CYP450 enzim sentezini baskılar (down-regülasyon). İki mekanizma birleşince teofilin vücutta birikerek toksisite yapmıştır.