Spinal Müsküler Atrofi (SMA) patofizyolojisi ve yeni nesil RNA/gen tedavileri; SMN2 kopya sayısı arttıkça üretilen fonksiyonel tam boy protein miktarı artacağından klinik tablo hafifler. Hem nusinersen (ASO) hem de risdiplam (oral küçük molekül) SMN2 ekzon 7 dahil edilmesini (exon inclusion) hedefleyen splicing modülatörleridir. Gen terapisinde (Zolgensma) kan-beyin bariyerini geçme tropizmi yüksek olan AAV9 viral vektörü kullanılır. Onasemnogene abeparvovec gen terapisinde aktarılan sağlıklı DNA dizisi konak genomuna/DNA’sına entegre olmaz (non-integrating). Hücre çekirdeğinde epizomal bir halka olarak kalır ve kromozom dışından bağımsız olarak transkribe edilir. Bu durum, insertional mutajenez (genom bütünlüğünün bozularak kanserleşme tetiklenmesi) riskini önlemesi açısından önemli bir moleküler güvenlik unsurudur.

yazar

YDUS Düzeyinde Patofizyoloji ve Moleküler Mekanizmalar 📝 YDUS Tarzı Özgün Soru Soru:Progresif spinal kord ön boynuz motor nöron dejenerasyonu ile karakterize Spinal Müsküler Atrofi (SMA) hastalığının moleküler genetik analizinde SMN1 gen delesyonu saptanmıştır. Hastaya yeni nesil tedavi alternatifleri planlanmaktadır. SMA patofizyolojisi ve güncel tedavi yöntemlerinin etki mekanizmaları dikkate alındığında, aşağıdaki ifadelerden hangisi yanlıştır? A) SMA … Devamını oku

Romatoid Artrit (RA) patofizyolojisinde kemik/kıkırdak yıkımı, sitokin dengesi ve yenilikçi immünomodülatör stratejiler (aktif immünizasyon/aşı konsepti) & “RANKL/OPG aksı, proinflamatuar sitokin ağları ve 14-3-3 protein ailesinin ikili rolü”; 14-3-3ζ proinflamatuar IL-1β’yı düşürür, doğal antienflamatuar olan IL-1Ra’yı (Anakinra benzeri etki) artırır. Klinik pratikte özellikle 14-3-3 eta formu eklem hasarını gösteren bir serum biyobelirteçidir. Dokuda MMP inhibisyonu ve kollajen artışı eklemi korur. Anti-14-3-3ζ antikorları pasif immünizasyon yoluyla uygulandığında aynı terapötik etki (koruyuculuk) gözlenmemiştir. Koruyucu etki, antikorun kendisinden ziyade, proteinin organizmaya verilmesiyle tetiklenen aktif immünolojik regülasyon ve hücresel tolerans mekanizmalarına bağlıdır.

yazar

YDUS Düzeyinde Patofizyoloji ve Klinik Detaylar YDUS Tarzı Özgün Soru Soru:Romatoid artrit (RA) patofizyolojisinde sinoviyal inflamasyon, proinflamatuar sitokin salınımı ve osteoklast aktivasyonu neticesinde periartiküler kemik erozyonları ve kıkırdak yıkımı meydana gelir. Son yapılan klinik öncesi çalışmalarda, hücre içi bir şaperon protein olan 14-3-3 zeta (14-3-3ζ) proteininin semptom öncesi dönemde aktif immünizasyon yoluyla uygulanmasının terapötik fayda … Devamını oku

Beyin tümörlerinin (özellikle Glioblastoma) moleküler sınıflaması, metabolik görüntülemesi ve güncel tedavi; Güncel kılavuzlarda “Glioblastoma” tanısı için tümörün IDH-wildtype olması şarttır. Histoloji ve moleküler bulgular tam olarak Glioblastoma, WHO Grade 4 ile uyumludur. MGMT promotörünün metile (susturulmuş) olması, tümörün temozolomid (TMZ) kemoterapisine karşı savunmasız kaldığını ve tedaviye yanıtın çok iyi olacağını gösteren en önemli prediktif faktördür. Malign beyin tümörlerinde ve glioblastomada, hızlı hücre bölünmesine bağlı olarak membran komponenti olan Kolin (Cho) piki artar; nöronal yıkıma bağlı olarak ise nöron belirteci olan N-Asetilaspartat (NAA) piki azalır. Yüksek evreli tümörlerdeki anaerobik solunum ve nekroz odağı nedeniyle MRS’de Laktat ve Lipid pikleri belirginleşir.

yazar

Dünya Sağlık Örgütü’nün (WHO) güncel CNS (Merkezi Sinir Sistemi) Tümör Sınıflandırması standartları YDUS Düzeyinde Patofizyoloji, Radyoloji ve Klinik Detaylar YDUS Tarzı Özgün Soru Soru:Sağ frontal lobda kitle saptanan 58 yaşındaki bir erkek hastaya yapılan biyopsi sonucunda histopatolojik olarak mikrovasküler proliferasyon ve psödopalisadik nekroz odakları izlenmiş; moleküler incelemesinde ise IDH-wildtype (yabanıl tip) ve MGMT promotör metilasyonu … Devamını oku

Travma Sonrası Stres Bozukluğu (TSSB) ile hipokampal atrofi (hacim kaybı) arasındaki çift yönlü ve karmaşık ilişkiyi nörobiyolojik ve radyolojik kanıtlarla ele almaktadır. “Stres aksı, glukokortikoid eksitotoksisitesi ve nörogenezis”

yazar

Patofizyoloji ve Klinik Detaylar YDUS Tarzı Özgün Soru Soru:Travma Sonrası Stres Bozukluğu (TSSB) olan hastaların beyin manyetik rezonans görüntülemelerinde (MRG) medial temporal lob yapılarından hipokampus hacminde kontrol grubuna göre anlamlı derecede azalma (atrofi) saptanmıştır. TSSB patofizyolojisi ve hipokampal hacim değişiklikleri ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi yanlıştır? A) TSSB hastalarında plazma kortizol seviyeleri genellikle düşük veya … Devamını oku

Kynurenin yolu ve Nörodejenerasyondaki rolü ile nöronal hasar üzerindeki etkileri; Şizofreni patofizyolojisinde nörodejeneratif hastalıkların (Alzheimer, Huntington) tersine bir tablo söz konusudur. Şizofrenide NMDA reseptör hipofonksiyonu hipotezi geçerlidir ve bu hastalarda NMDA antagonisti olan kinürenik asit (KYNA) seviyeleri (ve BOS düzeyleri) artmıştır. QUIN seviyeleri değil, KYNA artışı klinik tablodan (kognitif bozukluklar ve psikoz) sorumlu tutulmaktadır. Proinflamatuar sitokinler (özellikle IFN-γ), mikroglialarda indolamin 2,3-dioksijenaz (IDO) enzimini aktive ederek triptofanı bu yolağa kaydırır. Astrositlerde baskın olan kinürenin aminotransferaz (KAT) aktivitesi sonucu üretilen kinürenik asit (KYNA), NMDA reseptör antagonisti olarak nöroprotektif etki gösterir. Mikroglial kolda yer alan kinürenin 3-monooksijenaz (KMO) aktivitesi neticesinde sentezlenen kinolinik asit (QUIN), tau proteinlerinin hiperfosforilasyonunu kolaylaştırır. Kinolinik asit (QUIN), NMDA reseptörleri üzerinde agonist etki göstererek hücre içine kontrolsüz kalsiyum girişine ve eksitotoksik nöronal ölüme neden olur.

yazar

Son çalışmalar, triptofan metabolizmasının ana yollarından biri olan kynurenin yolunun hem nörotoksik hem de nöroprotektif yollarda önemli bir rol oynadığını ortaya koymuştur. Nörotoksik bir metabolit olan kinolinik asit ve nöroprotektif bir metabolit olan kynurenik asit, nöronlar üzerinde zıt etkilere sahiptir ve kynurenin yolunun nöronal sağlığı nasıl etkilediğini anlamak için kritik öneme sahiptir. Bu metabolitlerdeki dengesizlikler … Devamını oku

Alfa-gal Sendromu (AGS); Heparin, jelatin bazlı hemostatikler ve B/AB grubu kan ürünleri (B antijeninin alfa-gal ile yapısal benzerliğinden dolayı) AGS hastalarında perioperatif dönemde akut anafilaktik/alerjik reaksiyonları tetikleyebilecek önemli risk faktörleridir.

yazar

Alfa-gal Sendromu (AGS), kene ısırıklarıyla tetiklenen ve memeli ürünlerindeki bir şeker molekülüne (galaktoz-α-1,3-galaktoz) karşı gelişen IgE aracılı bir aşırı duyarlılıktır. Sunduğunuz metin, AGS’nin organ nakli (katı organ nakli, ksenotransplantasyon, hematopoetik kök hücre nakli ve hücresel tedaviler) süreçlerindeki gizli risklerini, klinik yönetimini ve bu konuda multidisipliner bir işbirliğine duyulan ihtiyacı kapsamlı bir şekilde özetlemektedir. Metindeki anahtar … Devamını oku

Karaciğeri etkileyen doğuştan enerji metabolizması bozuklukları; ***Glikojen Depo Hastalıkları (GDH): GDH Tip Ia (Von Gierke – Glikoz 6-Fosfataz Eksikliği): Ağır hepatomegali ve steatoz (yağlanma) tipiktir. Kronik dönemde en korkulan hepatik komplikasyon, adolesan veya erken erişkin dönemde gelişen Hepatoselüler Adenomlardır (HSA). Bu adenomlar malign transformasyon (Hepatoselüler Karsinom – HSK) riski taşır. Biyokimyada laktik asidoz, hiperürisemi ve hiperlipidemi eşlik eder.GDH Tip III (Cori) ve Tip IV (Andersen): Karaciğer tutulumunun yanı sıra miyopati/kardiyomiyopati klinikte ayırt edicidir. Tip IV’te ilerleyici karaciğer sirozu erken yaşta karaciğer nakli endikasyonu doğurur  ****Herediter Fruktoz İntoleransı (Aldolaz B Eksikliği): Diyete fruktoz, sukroz veya sorbitol eklenmesiyle (meyve, formül mama vb.) tetiklenen akut karaciğer yetmezliği tablosudur. Hücre içinde fruktoz 1-fosfat birikerek glikojenoliz ve glukoneogenezi bloke eder; hipoglisemi, sarılık ve hepatomegaliye yol açar. ***********Herediter Tirozinemi Tip 1 (Fumarilasetoasetat Hidrolaz Eksikliği): Kansere En Hızlı İlerleyen Metabolik Hastalık: Hücre içinde biriken toksik metabolitler (süksinilaseton) nedeniyle erken bebeklik döneminde akut karaciğer yetmezliği ve siroz gelişir. Tedavi edilmeyen vakalarda Hepatoselüler Karsinom (HSK) riski çok yüksektir. Tanıda idrar/kan süksinilaseton yüksekliği patognomoniktir. Tedavide Nitisinon (NTBC) ve protein kısıtlaması, dirençli vakalarda ise karaciğer nakli uygulanır. **************Yağ Asidi Oksidasyon Bozuklukları (Örn: MCAD, LCHAD, CPT-1 Defektleri): Açlık durumunda karaciğerde mikroveziküler steatoz (Reye benzeri tablo), hepatomegali ve akut karaciğer disfonksiyonu ile prezante olurlar. Klinik seyre hipoketotik hipoglisemi hakimdir.

yazar

Karaciğerde hepatomegali, steatoz, adenom/karsinom gelişimi veya akut karaciğer yetmezliği ile seyreden doğuştan metabolik hastalıkların kritik sınav incelikleri şunlardır: Örnek YDUS / Çocuk Metabolizma Hastalıkları Sorusu Soru:Daha önce sağlıklı olan 8 aylık bir erkek bebek, ek gıdalara geçilip meyve püreleri verilmeye başlandıktan kısa bir süre sonra tekrarlayan kusma, sarılık, letarji ve hepatomegali şikayetleriyle getiriliyor. Laboratuvar tetkiklerinde … Devamını oku

Karnitin döngüsü defektleri, biyokimyasal olarak yağ asidi oksidasyon bozuklukları; **** OCTN2 (Primer Karnitin Eksikliği): Hücre zarı üzerindeki sodyum bağımlı karnitin taşıyıcısıdır. Mutasyonunda karnitin hücre içine alınamaz ve böbrekten aşırı idrarla kaybedilir. Plazma serbest karnitin düzeyleri aşırı düşüktür (<5-10 µmol/L). Klinik olarak kardiyomiyopati ve kas güçsüzlüğü ön plandadır. L-karnitin replasmanına mükemmel yanıt verir. ******* CPT-1 (Karnitin Palmitoiltransferaz 1): Dış mitokondri membranındadır. Uzun zincirli açil-KoA’ları açilkarnitine dönüştürür. Malonil-KoA tarafından allosterik olarak inhibe edilir. CPT-1 defektinde serbest karnitin düzeyi düşmez, aksine yüksek veya normaldir. Karaciğer tutulumu (Reye benzeri tablo) baskındır, kas tutulumu beklenmez. **** CACT (Karnitin-Açilkarnitin Translokaz) ve CPT-2: İç mitokondri membranındadırlar. CPT-2 açilkarnitini tekrar açil-KoA’ya çevirir. Defektlerinde uzun zincirli açilkarnitinler (C16, C18) birikir, serbest karnitin ise tüketildiği için düşer. Kardiyomiyopati, aritmi ve iskelet kası krampları (miyoglobinüri) tipiktir.

yazar

YDUS Seviyesi Kritik Klinik Bilgiler Örnek YDUS / Çocuk Metabolizma Hastalıkları Sorusu Soru:Uzun süren bir üst solunum yolu enfeksiyonu sonrası aç kalan 10 aylık bir kız bebek; letarji, kusma ve nöbet geçirme şikayetleriyle acil servise getiriliyor. Laboratuvar tetkiklerinde plazma glukozu 32 mg/dL (Ağır hipoglisemi) saptanırken, eş zamanlı bakılan idrarda keton negatif olarak bulunuyor. Serum transaminazları … Devamını oku

Yeni Nesil Genetik Tedavi Stratejileri; *** “Ekzon Atlama (Exon Skipping) Tedavisi” Duchenne Muskuler Distrofi (DMD) (Ekzon 51 delesyonu için Eteplirsen) ve Spinal Muskuler Atrofi (SMA) (SMN2 genindeki ekzon 7’nin dahil edilmesini sağlayan Nusinersen). ****** “Farmakolojik Şaperon (Chaperone) Tedavisi” Fabry Hastalığı’nda mutant alfa-galaktosidaz A enzimini stabilize eden Migalastat. ********* “Genom Düzenleme (Genome Editing – CRISPR/Cas9)” Beta talasemi ve Orak Hücreli Anemi tedavisinde onay alan ilk CRISPR tedavisi olan Exagamglogene autotemcel (Exa-cel).

yazar

Örnek YDUS / Tıbbi Genetik Sorusu Kalıtsal bir metabolik hastalık tanısıyla izlenen hastanın genetik analizinde, sentezlenen enzimin primer aminoasit dizisindeki bir missense mutasyon nedeniyle endoplazmik retikulumda (ER) yanlış katlandığı ve proteazomal sistem tarafından hedef organele ulaşamadan erken yıkıldığı (ERAD yolağı) tespit edilmiştir. Bu hastaya, mutant enzimin aktif bölgesine bağlanarak onun üç boyutlu konformasyonunu stabilize eden … Devamını oku

Akondroplazide Yeni Terapötik Stratejiler ve Moleküller; ***C-tipi natriüretik peptit (CNP) analogları (Vosoritide); kendi reseptörleri olan NPR-B (Natriüretik peptit reseptörü B) üzerinden siklik GMP (cGMP) artışına yol açar. Bu sinyal döngüsü, FGFR3 yolağının en önemli aşağı akım kolları olan MAPK/ERK (Mitogen-Activated Protein Kinase) yolağını RAF-1 protein kinaz düzeyinde güçlü bir şekilde inhibe eder. Bu sayede kondrosit proliferasyonu üzerindeki baskı kalkar ve kemik uzaması uyarılır. ****FGFR3 Reseptörleri (Recifercept);Hücre yüzeyindeki reseptörlere bağlanacak olan FGF ligandlarını (özellikle FGF9 ve FGF18) dolaşımda yakalayan bir “tuzak (decoy)” reseptör işlevi görür. Ligandların gerçek FGFR3’e bağlanmasını engelleyerek sinyal yolağını aşağı regüle eder. *****Tirozin Kinaz İnhibitörleri (İnfigratinib);FGFR3’ün hücre içi kinaz domainini doğrudan ve selektif olarak bloke eder. Reseptör ligandla uyarılsa dahi otofosforilasyon gerçekleşemediği için sinyal iletimi durur. Monoklonal Antikorlar (vofatamab); Doğrudan FGFR3 reseptörünün ekstraselüler domainine bağlanarak nötralizasyon sağlar ve reseptörün dimerizasyonunu/aktivasyonunu engeller.

yazar

Akondroplazili bireylerde tedavi seçenekleri, kısa zaman öncesine kadar medikal sorunların tedavisi, nedene yönelik olmayan, yaşam kalitesi açısından değişken sonuçlara sahip, komplikasyon oranı yüksek ekstremite uzatma ameliyatları ile bazı ülkelerde onay alan, ancak; yapılan çalışmalarla uzun vadede fayda sağlamadığı düşünülen büyüme hormonu tedavisi ile sınırlı kalmaktaydı. Bununla birlikte son yıllarda hastalığın doğal seyrinin daha iyi anlaşılması, … Devamını oku