Entezit (enthesitis), tendon, ligament, eklem kapsülü veya fasyanın kemiğe yapışma yeri (entezis) inflamasyonudur ve aksiyel spondiloartrit (ankilozan spondilit), psöriatik artrit, reaktif artrit ve enteropatik artritin ayırt edici patolojik özelliğidir. Romatoid artritten farklı olarak spondiloartritlerde primer lezyon sinovyum değil, entezis bölgesidir.

Entezis

Entezis; tendon, ligament veya kapsülün kemiğe tutunduğu bölgedir.

Sadece yapışma noktası değildir.

“Entezis organı” şu yapılardan oluşur:

• Tendon
• Fibrokartilaj
• Kortikal kemik
• Trabeküler kemik
• Bursa
• Yağ yastıkçıkları
• Sinovyal yapılar

Bu nedenle inflamasyon yalnızca yapışma yerinde kalmaz.

Entezitin Patogenezi

1. Mekanik stres

Özellikle:

• Aşil tendonu
• Plantar fasya
• Sakroiliak ligamentler
• Omurga ligamentleri

tekrarlayan mekanik yüke maruz kalır. Mikrotravma oluşur. DAMP (Damage Associated Molecular Patterns) salınır.

2. Doğuştan bağışıklığın aktivasyonu

Makrofajlar

Dendritik hücreler

ILC3 (Innate Lymphoid Cells)

aktive olur.

Bunlar salgılar:

• IL-23
• TNF-α
• IL-1β

3. IL-23 / IL-17 Ekseni

Bu hastalıkların merkezinde; IL-23 → IL-17 ekseni vardır.

IL-23 uyarır. Th17 hücreleri, IL-17A ve TNF-α üzerinden Entezit başlar ve Kemik yıkımı + tamir süreçleri işler.

Entezitte Salınan Sitokinler

Yeni Kemik Oluşumu Nasıl Başlar?

İlginç olan nokta:

Spondiloartritte erozyon + yeni kemik oluşumu aynı anda olabilir.

Süreç; Entezit, Kemik rezorpsiyonu, Tamir mekanizması, Mezenkimal kök hücre aktivasyonu, Osteoblast farklılaşması, Yeni kemik oluşumu, Sindezmofit ve Ankiloz şeklinde şekillenir.

Wnt Sinyal Yolu

En önemli yol budur.

Normalde; DKK-1 ve Sclerostin Wnt yolunu baskılar.

Spondiloartritte ise DKK-1 azalır. Sclerostin azalır. Wnt aktive olur. β-katenin artar, RUNX2, Osteoblast üzerinden Yeni kemik oluşumu gelişir.

BMP (Bone Morphogenetic Protein)

BMP-2 ve BMP-7 artışı, osteoblast gelişimini artırır. Sindezmofit gelişir.

Hedgehog Sinyali

Indian Hedgehog, Osteoblast üzerinden Kemik oluşumunu indükler.

IL-22’nin Rolü

IL-22; Mezenkimal hücredir. Osteoblast üzerinden Kemik proliferasyonunu tetikler.

TNF İnhibitörleri Neden Ankilozu Tam Durdurmaz?

TNF blokajı İnflamasyonu azaltır. Ancak Wnt, BMP, IL-22 gibi yollar devam edebilir.

Bu nedenle MR düzelirken yeni sindezmofit gelişmeye devam edebilir.

Sindezmofit

Sindesmofit; İki vertebrayı bağlayan ince vertikal kemik köprüsüdür.

Ankilozan spondilit; marjinal sindezmofit

Psöriatik artrit; kalın ve non-marjinal sindezmofit

Ankiloz Gelişimi

Entezit, Yağ metaplazisi, Romanus lezyonu, Yağ infiltrasyonu, Sindezmofit ve Bamboo spine

MR Bulguları

Aktif inflamasyon

• Kemik iliği ödemi
• STIR hiperintensitesi

Kronik

• Yağ metaplazisi
• Erozyon
• Skleroz
• Sindezmofit
• Ankiloz

Radyografik Sıralama

Normal

Romanus lezyonu

Shiny corner

Yağ metaplazisi

Sindezmofit

Köprüleşme

Bamboo spine

Romatoid Artrit ile Karşılaştırma

TUS İçin Altın Bilgiler

• Spondiloartritlerin primer patolojik lezyonu entezittir.
• IL-23/IL-17 ekseni, entezit gelişiminde merkezi rol oynar.
• Yeni kemik oluşumunda Wnt/β-katenin, BMP ve IL-22 yolları etkilidir.
• DKK-1 ve sklerostin, Wnt yolunun doğal inhibitörleridir; bunların azalması osteoblast aktivitesini artırır.
• Ankilozan spondilitte marjinal sindezmofit, psöriatik artritte non-marjinal sindezmofit tipiktir.
• TNF inhibitörleri inflamasyonu belirgin azaltırken, yeni kemik oluşumunu tamamen durduramayabilir.
• Romanus lezyonu (shiny corner) erken radyografik bulgulardan biridir ve zamanla yağ metaplazisi ile sindezmofit gelişimine ilerleyebilir.

Soru:

32 yaşında erkek hasta, 3 yıldır devam eden inflamatuvar bel ağrısı ve sabah tutukluğu nedeniyle değerlendirilmektedir. Manyetik rezonans görüntülemede bilateral aktif sakroiliit ve vertebral köşelerde kemik iliği ödemi saptanıyor. HLA-B27 pozitiftir. TNF inhibitörü tedavisi sonrası 18. ayda CRP düzeyi normalleşmiş ve MR’da kemik iliği ödemi tamamen kaybolmuştur. Ancak 4 yıllık takip radyografilerinde yeni marjinal sindezmofitler geliştiği görülmektedir.

Bu hastada inflamasyon baskılanmasına rağmen yeni kemik oluşumunun devam etmesini en iyi açıklayan mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

A) TNF-α inhibisyonu ile RANKL ekspresyonunun artması sonucu osteoklast aktivitesinin artması

B) DKK-1 ve sklerostin ekspresyonunun artması sonucu Wnt/β-katenin yolunun baskılanması

C) Enteziste IL-23/IL-17 eksenini takiben Wnt/β-katenin, BMP ve IL-22 aracılı osteoblast farklılaşmasının devam etmesi

D) IL-6 inhibisyonuna bağlı osteoprotegerin azalması sonucu kortikal kemik rezorpsiyonunun artması

E) TNF inhibisyonuna bağlı osteoklastların osteoblasta dönüşmesi

Doğru Cevap: C

Açıklama

Bu soru, ankilozan spondilitte inflamasyon ile yeni kemik oluşumunun birbirinden tamamen bağımsız olabileceği bilgisini sorgulamaktadır.

Spondiloartritlerde süreç şu şekilde ilerler:

Mekanik stres → Entezit → IL-23 → Th17/γδ T hücreleri → IL-17 ve TNF-α → İnflamasyon

Ancak inflamasyonu takiben başlayan doku tamir yanıtı, osteoblastik yolları aktive eder:

• Wnt/β-katenin yolu
• BMP (Bone Morphogenetic Protein) yolu
• IL-22 aracılı osteoblast aktivasyonu

Bu yolların sonucunda:

• Mezenkimal kök hücreler osteoblasta dönüşür.
• Yeni kemik oluşumu gelişir.
• Marjinal sindezmofitler oluşur.
• Zamanla vertebralar arasında kemik köprüleri (ankiloz) meydana gelir.

Bu nedenle TNF inhibitörleri inflamasyonu ve MR’daki kemik iliği ödemini belirgin azaltabilse de, özellikle tedavi geç başlanmış hastalarda yeni sindezmofit gelişimi tamamen engellenemeyebilir.

Şıkların Analizi

A) Yanlış

RANKL artışı osteoklast aktivasyonunu ve kemik rezorpsiyonunu artırır; yeni kemik oluşumunu açıklamaz.

B) Yanlış

DKK-1 ve sklerostin, Wnt yolunun inhibitörleridir.

Artmaları osteoblast aktivitesini azaltır.

Spondiloartritte yeni kemik oluşumu ile ilişkili olan durum, bu inhibitörlerin fonksiyonel olarak azalması veya etkilerinin yetersiz kalmasıdır.

C) Doğru

Yeni kemik oluşumunun temel mekanizması:

• IL-23/IL-17 ekseni ile başlayan inflamasyon
• Ardından Wnt/β-katenin, BMP ve IL-22 aracılığıyla osteoblast farklılaşması
• Marjinal sindezmofit gelişimi

D) Yanlış

IL-6 ekseni romatoid artritte daha belirgin rol oynar; aksiyel spondiloartritte yeni kemik oluşumunun temel mekanizması değildir.

E) Yanlış

Osteoklastların osteoblasta dönüşmesi diye fizyolojik bir süreç yoktur.

TUS Altın Bilgi

Aksiyel spondiloartritlerde en önemli paradoks şudur:

İnflamasyon ve yeni kemik oluşumu ilişkili olmakla birlikte tamamen aynı biyolojik süreç değildir.

Bu nedenle:

• TNF inhibitörleri → inflamasyonu güçlü biçimde baskılar.
• Yeni sindezmofit gelişimi → Wnt/β-katenin, BMP ve IL-22 gibi osteojenik yolların aktivitesi nedeniyle tamamen durmayabilir.

Bu biyolojik ayrım, TUS ve YDUS’ta son yıllarda giderek daha sık sorgulanan temel kavramlardan biridir.