Bu “iki yüzlü” kanalın (CFTR) farklı dokulardaki birbirine zıt davranışını ve mutasyon durumunda ortaya çıkan o klasik klinik tabloları
1. Solunum Sistemi (AC) ve GİS’te Durum: “Sekresyon Defekti”
- Normal Fizyoloji: Solunum yolu ve bağırsak epitellerinde CFTR, kloru (Cl-) hücre içinden lümene (boşluğa) salgılamakla (sekresyon) görevlidir. Klor lümene çıkarken, ozmotik dengeyi sağlamak için sodyum (Na+) ve suyu (H2O) da peşinden lümene çeker. Bu sayede akciğerdeki hava yollarını kaplayan mukus ve bağırsak salgıları sulu, akışkan ve kaygan kalır.
- Kistik Fibrozis (Mutasyon): CFTR kanalı çalışmaz. Klor lümene çıkamaz. Klor çıkamadığı için su da lümene geçemez. Dahası, normalde CFTR tarafından frenlenen epitelyal sodyum kanalı (ENaC) kontrolden çıkarak lümendeki azıcık suyu ve sodyumu da hücre içine geri emer.
- Klinik Sonuç: * Akciğerde (ASYE): Mukus susuz kalıp kaskatı kesilir. Silialar bu ağır mukusu süpüremez. Hava yolları tıkanır ve bakteriler (özellikle Pseudomonas aeruginosa ve Staphylococcus aureus) bu yapışkan mukusta kolonize olarak tekrarlayan Alt Solunum Yolu Enfeksiyonlarına (ASYE) ve bronşektaziye yol açar. KF hastalarında en sık ölüm nedeni bu akciğer tutulumudur.
- GİS’te (Mekonyum İleusu): Yeni doğan bebeğin ilk dışkısı (mekonyum) bağırsak lümenine su salgılanamadığı için zift gibi koyulaşır ve terminal ileumu tıkayarak Mekonyum İleusu tablosunu yaratır.
2. Ter Bezlerinde Durum: “Absorbsiyon Defekti”
- Normal Fizyoloji: Ter bezlerinin kanallarında CFTR’nin görevi tam tersidir. Deri yüzeyine doğru ilerleyen terin içindeki kloru hücre içine geri emmek (absorbsiyon) için çalışır. Klor emilince sodyum da onu takip eder ve ter deri yüzeyine ulaştığında tuzdan arınmış, hipotonik hale gelir.
- Kistik Fibrozis (Mutasyon): CFTR çalışmaz. Klor kanaldan hücre içine geri emilemez ve terin içinde hapsolur. CFTR bozuk olduğu için ENaC da çalışamaz ve sodyum da klorla birlikte terin içinde kalır.
- Klinik Sonuç: Ter, deri yüzeyine aşırı miktarda sodyum klorür (tuz) ile atılır. Bebeklerini öpen annelerin “bebeğim çok tuzlu” şikayetiyle hekime başvurması o meşhur “Tuzlu Bebek” tablosunu oluşturur. Bu fizyopatoloji, hastalığın altın standart tanı yöntemi olan Ter Testi’nin (Terde yüksek klor saptanması) temelidir.
CFTR ve Kistik Fibrozis (KF) Patofizyolojisi
CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator olarak adlandırılan, ATP bağımlı, cAMP ile regüle edilen epitel hücrelerinde bulunan bir klor kanalı proteinidir.
Gen kromozom 7’de bulunur. En sık mutasyon; ΔF508 (F508del)*****
CFTR’nin Organlara Göre Temel Görevi
| Organ | CFTR’nin Normal Görevi |
|---|---|
| Akciğer | Cl sekresyonu |
| GİS/Pankreas | Cl ve su sekresyonu |
| Ter bezi | Cl absorbsiyonu |
| Safra yolları | Sekresyon |
| Vas deferens | Kanal gelişimi |
En kritik noktası: Akciğer/GİS’te sekresyon, Ter bezinde absorbsiyon birbirinin tersidir.
1- Akciğer ve GİS’de CFTR: Normal Durum; CFTR lümene Cl sekrete eder. Na ve su da onu takip eder. Sonuç mukus hidrasyonu sağlanır.
KF’de Akciğer ve GİS; CFTR defekti Cl sekresyonu ↓, su sekresyonu ↓, mukus koyulaşır. Sonuç mukosiliyer klirens bozulur, tıkaç oluşur.
Akciğerde Klinik Sonuç
Tekrarlayan ASYE / Akciğer Enfeksiyonları; Özellikle S. aureus, Pseudomonas aeruginosa sık görülür. Klinik bronşektazi, kronik öksürük, wheezing, rekürren pnömoni şeklindedir.
2- GİS ve Mekonyum İleusu
Yenidoğanda barsak sekresyonu azalır. mekonyum koyulaşır, terminal ileum obstrüksiyonu gelişir.
Bu tablo: Mekonyum ileusu olarak adlandırılır.
TUS klasiği: Mekonyum ileusu → KF düşün.
3-Pankreas Etkisi
Kalın sekresyon pankreatik kanal tıkanması, ekzokrin pankreas yetmezliği yapar.
Sonuç steatore, ADEK vitamini eksikliği,malabsorbsiyon
4-Ter Bezinde CFTR çalışma psensibi AC-GIS ve pankreasa göre farklıdır. Burada olay tersidir.
Normalde Ter bezinde Cl geri emilir, Na da geri emilir. Sonuç ter hipotoniğe yaklaşır.
KF’de Ter Bezi; CFTR çalışmazsa Cl geri emilemez, nNa geri emilemez terde NaCl artar.
“Tuzlu Bebek” Bulgusu; Aileler “bebeği öpünce tuzlu” diye tarif edebilir. Bu: Tuzlu bebek bulgusu olarak klasikleşmiştir.
Ter Testi
Tanıda altın standartlardan biridir.
Mantık Terde klor konsantrasyonu ↑ ölçülür.
Tanısal Değerler
| Ter Cl | Yorum |
|---|---|
| <30 mmol/L | Normal |
| 30–59 | Şüpheli |
| ≥60 | KF lehine |
En Sık Mutasyon
ΔF508 yanlış katlanma, ER’de yıkım, membrana ulaşamama yapar.
CFTR Modülatörleri
| İlaç | Etki |
|---|---|
| İvakaftor | Kanal açılmasını artırır |
| Lumakaftor | Protein katlanmasını düzeltir |
| Tezakaftor | Folding düzeltici |
| Elexakaftor | Corrector |
TUS Noktası
| Bölge | CFTR Görevi | KF’de Sonuç |
|---|---|---|
| Akciğer/GİS | Cl sekresyonu | Koyu mukus |
| Ter bezi | Cl absorbsiyonu | Tuzlu ter |
“Kistik fibroziste akciğer ve GİS’te klor sekresyonu azalırken, ter bezinde klor reabsorbsiyonu bozulur.”
Kistik fibroziste terde klor artışının temel nedeni aşağıdakilerden hangisidir?
A) Artmış klor sekresyonu
B) Artmış Na-K ATPaz aktivitesi
C) Klor reabsorbsiyon kusuru
D) Artmış aquaporin aktivitesi
E) Artmış ENaC inhibisyonu
Cevap: C) Klor reabsorbsiyon kusuru