Fumaraz; Uterus Leimyomu, RCC
SüksinatDehidrogenaz; Paraganglioma
İzositratDehidrogenaz; Glioma, AML
—————
Bu enzimlerin ortak bir özelliği vardır: Klasik tümör baskılayıcı genler (p53, Rb gibi) hücre siklusunu durdurarak çalışırken, bu enzimler metabolik tümör baskılayıcılar olarak görev yaparlar. Mutasyona uğradıklarında vücutta toksik/anormal moleküller (Onkometabolitler) birikir.
Bu harika notunuzu sınav formatında biraz daha açalım ve “neden” kanser yaptıklarını özetleyelim:
Fumaraz (Fumarat Hidrataz – FH)
Klinik Tablo: HLRCC (Herediter Leiomyomatozis ve Renal Hücreli Kanser) Sendromu.
Spot Bulgular: Hastalarda erken yaşlarda cilt ve uterus leiomyomları (miyomlar) ile birlikte çok agresif seyreden Tip 2 Papiller Renal Hücreli Kanser (RCC) görülür.
Mekanizma: Fumaraz çalışmayınca hücrede aşırı miktarda Fumarat birikir.
2Süksinat Dehidrogenaz (SDH)
Klinik Tablo: Ailesel Paraganglioma ve Feokromositoma sendromları. Ayrıca SDH eksikliği olan GIST (Gastrointestinal Stromal Tümör) vakaları da (Carney-Stratakis sendromu) çok karakteristiktir.
Mekanizma: SDH çalışmayınca hücrede aşırı miktarda Süksinat birikir.
Sınav Spotu (SDH ve Fumaraz Ortak Mekanizması): Biriken aşırı Fumarat ve Süksinat, hücrede oksijen varmış gibi davranarak HIF-1 alpha (Hipoksi İndüklenebilir Faktör) yıkımını engeller. Artan HIF-1$\alpha$, hücreyi “hipoksideymiş (oksijensiz kalmış) gibi” kandırarak yeni damar oluşumunu (anjiyogenez) ve kanser hücrelerinin sevdiği glikolitik metabolizmayı (Warburg etkisi) başlatır.
İzositrat Dehidrogenaz (IDH1 / IDH2)
Klinik Tablo: Gliomalar (özellikle sekonder Glioblastoma ve astrositomlar) ve AML (Akut Myeloid Lösemi).
Mekanizma: Önceki soruda da konuştuğumuz gibi, bu enzimin mutant formu normalde üretmesi gereken alpha-ketoglutarat yerine, bir onkometabolit olan 2-Hidroksiglutarat (2-HG) üretir. 2-HG, hücrenin DNA metilasyon dengesini bozarak genlerin epigenetik olarak susmasına ve hücrenin kanserleşmesine neden olur.