Glioblastoma multiforme (GBM) tanısıyla takip edilen 49 yaşındaki bir hastada yapılan moleküler inceleme sonucu ivosidenib başlanıyor. Bu ilacın inhibe ettiği enzim ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?
A) Açığa H2O çıkarır
B) Açığa CO2 çıkarır
C) Enzimin mitokondriyal formu FADH2 üretir
D) Enzimin sitozolik formu NADH üretir
E) Tiamin kullanır
Sorudaki vakanın analizi ve doğru cevabın açıklaması şu şekildedir:
Doğru Cevap: B) Açığa CO2 çıkarır
İlacın Hedefi (İvosidenib): Soruda bahsedilen İvosidenib, mutant İzositrat dehidrogenaz 1 (IDH1) enzimini spesifik olarak inhibe eden akıllı bir ilaçtır. IDH1 ve IDH2 mutasyonları, Glioblastoma dahil olmak üzere gliomlarda ve Akut Myeloid Lösemide (AML) çok sık görülür. Mutant IDH, normal ürünü olan $\alpha$-ketoglutarat yerine onkometabolit olan 2-hidroksiglutarat (2-HG) üreterek kanserleşmeyi tetikler.
Enzimin Fizyolojik Özellikleri (İzositrat Dehidrogenaz): İzositrat dehidrogenaz enzimi, normal fizyolojide izositratı alpha-ketoglutarat’a ( alpha-KG ) dönüştürür.
Bu dönüşüm bir oksidatif dekarboksilasyon reaksiyonudur. Yani 6 karbonlu izositrattan 1 karbon eksilerek 5 karbonlu alpha-KG oluşurken açığa Karbondioksit (CO2) çıkar. Bu nedenle B seçeneği doğrudur.
Diğer Seçeneklerin Analizi:
- A) Açığa H2O çıkarır: Yanlış. Glikolizde görev yapan Enolaz gibi enzimler açığa H2O çıkarır.
- C) Enzimin mitokondriyal formu FADH2 üretir: Yanlış. TCA döngüsünde FADH2 üreten tek enzim Süksinat dehidrogenaz‘dır. İzositrat dehidrogenazın mitokondriyal formları NADH (IDH3) ve NADPH (IDH2) üretir.
- D) Enzimin sitozolik formu NADH üretir: Yanlış. İvosidenib’in de hedefi olan sitozolik form (IDH1), NADH değil, NADPH üretir.
- E) Tiamin kullanır: Yanlış. Biyokimyada Tiamin (B1 vitamini) kullanan 3 önemli dehidrogenaz kompleksi vardır: Pirüvat dehidrogenaz, alpha-Ketoglutarat dehidrogenaz ve Dallı zincirli ketoasit dehidrogenaz. İzositrat dehidrogenaz koenzim olarak tiamine ihtiyaç duymaz.