Kaybolan Kemik Hastalığı (Vanishing Bone Disease)

Kaybolan Kemik Hastalığı, diğer adıyla Gorham-Stout Hastalığı (GSD) veya İdyopatik Masif Osteoliz, kemikte ilerleyici ve masif yıkım (osteoliz) ile karakterize, çok nadir görülen bir kemik hastalığıdır. Hastalığın temelinde, kemik dokusunun yerine anjiyomatoz veya lenfanjiyomatoz dokunun (kan veya lenf damarlarının anormal proliferasyonu) geçmesi yatar.

Etiyoloji ve Patogenez

• Etiyoloji: Hastalığın nedeni idyopatiktir (bilinmiyor). Genetik bir geçiş veya ailesel öykü genellikle yoktur.
• Patogenez (Ana Mekanizma):
  1. Anormal Angiogenez/Lenfogenez: Etkilenen kemik içinde ve çevresinde, lenfatik damarların (lenfanjiyomatoz) veya kan damarlarının (anjiyomatoz) anormal ve kontrolsüz çoğalması başlar.
  2. Osteoklast Aktivasyonu: Bu anormal vasküler doku, kemik yıkımından sorumlu hücreler olan osteoklastları aşırı derecede aktive eden faktörleri (örneğin IL-6) serbest bırakır.
  3. Masif Osteoliz: Kontrolsüz osteoklast aktivasyonu, etkilenen kemik dokusunun yerini fibröz doku ve anormal damar yumaklarının almasına, dolayısıyla kemiğin gittikçe eriyerek kaybolmasına yol açar.
• Klinik İfade: Kemik dokusu yavaş yavaş eriyip yerini damar dokusuna bıraktığı için, radyografide kemik sanki ortadan “kaybolmuş” gibi görünür.

Klinik Bulgular

Hastalık vücuttaki herhangi bir kemiği etkileyebilir, ancak en sık gövde kemikleri (skapula, pelvis, kaburga, omurga) ve uzun kemiklerin proksimal uçları tutulur.

• Semptomlar:
  • Ağrı ve Şişlik: Hastalığın başlangıcında hafif ağrı veya etkilenen bölgede şişlik olabilir.
  • Patolojik Kırıklar: Kemik kaybının ilerlemesiyle hafif travmayla dahi kırıklar (patolojik fraktür) oluşur.
  • Kas Zayıflığı: Etkilenen bölgedeki kemik ve eklem stabilitesinin kaybına bağlı gelişir.
• Özel Yerleşimler:
  • Torasik Tutulum (En Ciddi Komplikasyon): Kaburga, omurga veya skapula tutulumu Şilotoraks –Kiloş toraks (Plevral aralıkta şilöz sıvı birikimi) veya Solunum Yetmezliği‘ne yol açabilir. Bu durum, lenfatik damarların hasarlanmasına bağlıdır ve en ölümcül komplikasyondur.
  • Omurga Tutulumu: Spinal deformite, spinal kord basısı ve nörolojik defisitler.

Tanı

• Radyografi (Röntgen/BT): Radyolojik incelemede, etkilenen kemiklerde sınırları belirsiz, yama tarzında ve ilerleyici osteolitik lezyonlar görülür. Hastalık ilerledikçe kemiklerin tamamen yok olduğu gözlemlenir.
• Manyetik Rezonans (MRG): Kemik iliğinde ve çevresindeki yumuşak dokuda anormal vasküler ve fibröz doku infiltrasyonunu gösterir.
• Kemik Biyopsisi (Kesin Tanı):
  • Kemik matriksinde masif kayıp.
  • Kemik yerine, proliferatif, ince cidarlı kan ve/veya lenf damarları (anjiyomatoz veya lenfanjiyomatoz) ve fibröz doku infiltrasyonu.
  • Malignite veya enfeksiyon bulgusunun olmaması.

Tedavi ve Prognoz

Hastalığın tedavisi zorludur ve standardize edilmiş bir protokol yoktur. Tedavi genellikle multidisipliner yaklaşımla semptomları kontrol etmeyi ve ilerlemeyi durdurmayı amaçlar.

• Farmakolojik Tedavi:
  • Bifosfonatlar: Osteoklast aktivitesini azaltarak kemik yıkımını yavaşlatmak için kullanılır (en sık kullanılan medikal ajan).
  • İmmün Baskılayıcı Ajanlar: İnflamasyonu ve anormal damar oluşumunu baskılamak için bazı denemeler mevcuttur.
  • Anti-anjiyogenik İlaçlar: Vasküler proliferasyonu hedefleyen ilaçlar (örneğin sirolimus/everolimus) umut verici sonuçlar göstermiştir.
• Radyoterapi: Özellikle agresif veya cerrahi olarak ulaşılamayan lezyonlarda, vasküler dokunun büyümesini kontrol altına almak için kullanılabilir.
• Cerrahi Tedavi: Patolojik kırıkların stabilizasyonu, spinal instabilitenin düzeltilmesi veya kemiğin rezeksiyonu (çıkarılması) ve rekonstrüksiyonu için gerekebilir.
• Prognoz: Hastalığın seyri değişkendir. Özellikle kafatası, omurga ve göğüs kafesi tutulumu olan olgularda (Kiloş toraks riski nedeniyle) prognoz ciddidir ve ölümcül olabilir. Hastaların bir kısmında hastalık kendiliğinden durabilir.

VANISHING BONE DISEASE (Gorham–Stout Hastalığı)

Tanım:
Vanishing Bone Disease; kemik dokusunun progresif, spontan ve fokal olarak kaybolduğu, yerini lenfanjiomatoz / damar proliferasyonu ve fibröz dokuya bıraktığı idiopatik, nadir, destrüktif bir kemik hastalığıdır.

Başka bir ifadeyle: Kemik “erir”, yok olur → yerini anormal lenfatik damar ağı alır.

Eponim: Gorham–Stout syndrome
Diğer adlar:

• Massive Osteolysis
• “Ghost Bone Disease”
• Disappearing Bone Disease

PATOGENEZ – Neden Kemik Kayboluyor?

Hastalığın nedeni kesin bilinmez; fakat temel mekanizma:

Aşırı lenfatik damar proliferasyonu → Kemik dokusunun rezorpsiyonu

Muhtemel pat mekanizmaları:

1. Lenfatik endotelyal hücre proliferasyonu
   • Osteoklastları aktive eden sitokinler (IL-6, VEGF, RANKL) ↑
2. Osteoklast aktivitesinin aşırı artması
   • Kemik rezorpsiyonu → korteks ve trabeküller kaybolur
3. Anjiyomatöz/lenfanjiomatöz doku ile yer değiştirme
   • Kemik matriksi tamamen yok olabilir
4. VEGF-C / VEGF-D – PROX1 – podoplanin yolakları
   • Lenfanjiyogenezde rol → hastalığın moleküler temelinde önemli

NOT: Paget, metastaz, osteomiyelit, hiperparatiroidizm gibi durumları taklit eder; ayırıcı tanısı zordur.

TUTULUM ALANLARI

Hastalık her kemikte görülebilir fakat en sık:

• Klavikula
• Skapula
• Kaburgalar
• Pelvis
• Femur – tibia
• Mandibula
• Omurga

Tutulum monofokal başlayıp genişleyebilir.

En tehlikeli form: → Toraks kemiklerinin tutulumu → şilotoraks → solunum yetmezliği → mortalite ↑ ****

PATOLOJİ

Histopatolojinin özü:

• Kemik trabeküllerinin yerini ince duvarlı lenfatik/anjiyomatöz damarlar alır
• Multinükleer osteoklastlar görülür
• Fibrovasküler doku infiltrasyonu

İHC markerları:

• D2-40 (podoplanin) – pozitif
• VEGFR-3 – pozitif
• Prox-1 – pozitif
• CD31, CD34 (damarsal markerlar)

Bunlar lenfanjiomatöz süreci doğrular.

KLİNİK BULGULAR

A) Erken bulgular

• Lokal ağrı
• Şişlik
• Fonksiyon kaybı
• Patolojik kırıklar
• Kas güçsüzlüğü bölgesel

B) Progresyon bulguları

• Kemik kaybı → ekstremitede deformite
• Eklem instabilitesi
• Yürüme güçlüğü / kol hareket kısıtlılığı

C) Toraks tutulumu → en önemli mortalite nedeni

• Şilotoraks (%17–40 olguda)
• Plevral efüzyon (sürekli tekrarlayan)
• Solunum sıkıntısı

D) Kraniofasiyal tutulum

• Mandibula kaybı → çiğneme fonksiyon bozukluğu
• Yüz deformitesi

RADYOLOJİ (Tanıda Kritik)

A) Direkt grafi

• Kemik yoğunluğunda progressif azalma
• “Benekli” osteopeni görünümü
• Daha sonra kontur kaybolur
• Kemik uçları tükenmiş veya “çözülmüş” görünür
• Korteks silinir

B) BT

• Osteolitik alanlar net görünür
• Kemik tamamen kaybolmuş olabilir
• Yumuşak doku lenfatik proliferasyonu

C) MRI

• T2 hiperintens lenfanjiomatöz doku
• İleri olguda kemik yapısı yok
• Plevral sıvı / şilotoraks değerlendirilebilir

D) Sintigrafi

• Tutulum alanında aktivite kaybı
• Osteoblastik aktivite azalmıştır

Ayırıcı Tanıda:

• Metastaz
• Enfeksiyon (osteomyelit)
• Paget
• Hiperparatiroidizm (Brown tümörü)
• Multipl Myelom
• Eozinofilik Granülom

TANI KRİTERLERİ (Gorham – Heffez)

Tanı koymak için klinik + radyoloji + patoloji uyumu şarttır.

Kriterler:

1. Progresif kemik kaybı
2. Lenfanjiomatöz/anjiyomatöz proliferasyon
3. Osteolitik süreç dışında malignite yok
4. Enfeksiyon, metabolik hastalık dışlanmış olmalı
5. Histolojik doğrulama
6. Tutuk bölgede osteoklastik rezorpsiyon bulguları

TEDAVİ

Standart bir tedavi yoktur. Multidisipliner yaklaşım gerekir.

1. Medikal Tedavi

Bisfosfonatlar (IV pamidronat, zoledronat)

• Osteoklastları inhibe eder
• En sık kullanılan tedavi
• Hastalığın progresyonunu yavaşlatır

Sirolimus (mTOR inhibitörü)

• Lenfanjiyogenez baskılanır
• Son yıllarda en etkili seçeneklerden
• Pediatrik olgularda çok iyi sonuç raporları vardır

Interferon-alfa

• Anti-anjiyogenik etki
• Lenfatik proliferasyonu azaltır

Denosumab

• Anti-RANKL tedavisi
• Osteoklastik rezorpsiyon baskılanır

Kortikosteroid

• Anti-inflamatuar etki; ancak uzun vadede zayıf sonuç

Propranolol (hemangiomlarda benzer mekanizma)

• Bazı vakalarda lenfatik proliferasyonu azaltabilir ******

2. Radyoterapi

• Düşük doz RT (36–45 Gy)
• Lenfatik proliferasyonu durdurabilir
• Özellikle şilotoraks varsa etkili

3. Cerrahi

• Kemik rekonstrüksiyonu veya stabilizasyon
• Şilotoraks için:
  • Plevral drenaj
  • Plevrodez
  • Torasik kanal ligasyonu
  • Şiloperiton şant

Cerrahi tek başına hastalığı durdurmaz; genelde kombine tedavi gerekir.

PROGNOZ

Genel olarak değişken:

• Yavaş ilerleyen bir seyir olabilir
• Toraks tutulumunda mortalite belirgin artar
• Şilotoraks → mortalite %20–30
• Erken tedavi (özellikle sirolimus + bisfosfonat) hastalığın stabilizasyonunu sağlar

EZBER ÖZET

• Vanishing bone disease = Gorham–Stout = kemik kaybı + lenfatik proliferasyon
• En sık tutulum → klavikula, kaburga, pelvis, mandibula
• En ölümcül komplikasyon → şilotoraks
• Patoloji → D2-40 + lenfatik damarlar
• Tedavi → bisfosfonat + sirolimus + RT
• Malignite yoktur ama agresif, ilerleyici bir kemik kaybı yapar
• Direkt grafide → kemik konturunun silinmesi (dramatik görüntü)