Memeli hücreleri bitki sterollerini kullanamaz. Normalde bitki sterolleri gastrointestinal sistemden zayıf bir şekilde emilir; emilen kolesterolün yaklaşık %40’ına kıyasla bitki sterollerinin %5’inden daha azı emilir. Karaciğer, kolesterole göre bitki sterollerini tercih ederek atar.

Diyet sterolleri, bitki sterollerine göre kolesterolü tercih eden NPC1L1 aracılığıyla bağırsak hücrelerine girer . Kolesterolün yaklaşık %50-60’ı SOAT2 tarafından esterleştirilir ve kilomikronlar aracılığıyla karaciğere taşınır . SOAT2 de bitki sterollerini esterleştirir ancak kolesterolü tercih eder, bu nedenle çoğu bitki sterolü hücrede kalır. Sağlıklı bir denekte, ABCG5/ABCG8 sterol dışarı akış taşıyıcısı esterleşmemiş sterolleri bağırsak lümenine geri pompalar. Geri pompalanmayan steroller de karaciğere gitmek üzere kilomikronlarda son bulur.

Sitosterolemi, nadir görülen bir otozomal resesif hastalık olarak kalıtılır. Kromozom 2’de 2p21 bandında bulunan ve sırasıyla sterolin-1 ve sterolin-2 adlı ABC taşıyıcı proteinlerini kodlayan iki bitişik ve zıt yönlü genden ( ABCG5 ve ABCG8 ) birinde meydana gelen işlev kaybı mutasyonlarından kaynaklandığı gösterilmiştir . Bu iki protein bir heterodimer oluşturur ve çalışan bir taşıyıcı üretmek için her ikisinin de işlevsel olması gerekir, bu nedenle mutasyon işlevselliğini ortadan kaldırır. Bağırsaklarda, sterollerin aktif geri pompalanması gerçekleşmez ve alınan sitosterolün yaklaşık %15 ila %60’ı emilir.

İşlevsel bir taşıyıcının kaybı, karaciğerin sterol atılım kapasitesinin de önemli ölçüde azalmasına neden olur. Safra asidi sentezi sağlıklı kişilerdekiyle aynı kalırken, safradaki toplam sterol atılımının, kontrol deneklerine kıyasla sitosterolemili deneklerde %50’den az olduğu bildirilmiştir.

Karaciğer atılımının kaybı, patogenezde önemli bir rol oynar: Sağlıklı bir donörden karaciğer nakli almak, bitki sterol seviyelerinde %90’lık bir azalmaya neden olur. Karaciğerinde veya bağırsaklarında işlevsiz bir taşıyıcı bulunan hayvanlar hastalık belirtileri göstermez; ancak her ikisi de işlevsiz olduğunda hastalık ortaya çıkar.

Hastalarda , kolesterol biyosentetik yolundaki hız kontrol eden enzim olan hepatik, ileal ve mononükleer lökosit HMG-CoA redüktazının baskılanmasıyla ilişkili olarak tüm vücutta belirgin şekilde azalmış kolesterol biyosentezi vardır. Bu , düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) reseptör ekspresyonunda önemli ölçüde artışla birlikte görülür. Sitosterolün bu etkiden sorumlu olduğuna inanılmamaktadır; bunun yerine, stigmasterol ve kampesterolün SREBP-2’nin işlenmesini ve aktivasyonunu inhibe ederek buna neden olması muhtemeldir .

Sitosterolemi (Fitosterolemi olarak da bilinir), vücudun bitki sterollerini (özellikle sitosterol ve kampesterol) bağırsaklardan aşırı derecede absorbe etmesi ve bu sterolleri karaciğerden safra yoluyla yetersiz atması sonucu oluşan nadir, otozomal resesif kalıtsal bir lipid depolama bozukluğudur.

Bu durum, kolesterolün aksine bitki kaynaklı olan bu sterollerin kanda ve dokularda birikmesine yol açar, bu da ciddi klinik tablolara neden olabilir.

Etiyoloji ve Patofizyoloji

• Genetik Temel: Sitosterolemi, $ABCG5$ ve $ABCG8$ genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu genler, ATP-bağlayıcı kaset (ABC) transporter ailesine ait proteinleri (Sterol Aşıcı/Sterol Transporter olarak bilinen ABCG5/G8 heterodimeri) kodlar.
• Normal Fonksiyon: Normalde bu proteinler, bağırsak hücrelerinden ve karaciğer hücrelerinden bitki sterollerinin (ve bir miktar kolesterolün) lümene (bağırsak veya safra) geri atılmasından sorumludur. Bu, bitki sterollerinin kanda birikmesini engeller.
• Hastalık Mekanizması: Sitosterolemide bu taşıyıcı proteinlerin işlevi bozulur. Sonuç olarak:
  • Bağırsaktan Absorpsiyon Artışı: Bitki sterollerinin emilimi %50-80’e kadar çıkar (normalde %5’ten azdır).
  • Safra Yoluyla Atılım Azalması: Karaciğerden atılım yetersizdir.
  • Klinik Sonuç: Kandaki Sitosterol ve Kampesterol düzeyleri normalin 10 ila 100 katına çıkar.

Klinik Bulgular

Hastalık genellikle çocukluk döneminde ortaya çıkar ve bulgular sitosterol birikimine bağlıdır:

• Erken Dönem Kardiyovasküler Hastalık: Yüksek sitosterol seviyeleri, erken ateroskleroz ve koroner arter hastalığına yol açar. Bu, erken yaşta miyokard enfarktüsü veya ölüm riskini artırır.
• Ksantomlar: Özellikle tendonlarda (aşiller tendon ksantomları), tuberöz ksantomlar ve planör ksantomlar görülebilir. Bu bulgu, familial hiperkolesterolemi (FH) ile karışmasına neden olur.
• Hematolojik Sorunlar: Hemolitik anemi ve splenomegali (dalak büyümesi) görülebilir.
• Eklem Sorunları: Artrit benzeri semptomlar ve artralji (eklem ağrısı).

Tanı

• Lipid Profili: Kolesterol düzeyleri (özellikle LDL-K) sıklıkla artmıştır, ancak genellikle familial hiperkolesterolemi kadar yüksek değildir. Bazı hastalarda kolesterol normal bile olabilir.
• Bitki Sterol Düzeyleri: Plazma Sitosterol ve Kampesterol düzeylerinin belirgin şekilde yükselmiş olması tanı için altın standarttır. Bu, FH gibi diğer hiperlipidemi nedenlerinden ayırt edicidir.
• Genetik Test: $ABCG5$ ve $ABCG8$ genlerindeki mutasyonların saptanması tanıyı doğrular.

Tedavi

Sitosteroleminin tedavisi, bitki sterollerinin emilimini azaltmaya ve atılımını artırmaya odaklanır:

• Diyet Kısıtlaması: Bitki sterolleri ve stanollerden zengin gıdaların (bazı margarinler, bitkisel yağlar, fındıklar) sınırlanması temeldir. Bu, emilen sitosterol miktarını doğrudan azaltır.
• Farmakolojik Tedavi:
  • Ezetimib: Bağırsaktan sterol emilimini spesifik olarak bloke eden en etkili ilaçtır. Kolesterolü ve sitosterolü azaltır. Sitosterolemi tedavisinde Ezetimib birinci basamak tedavidir.
  • Kolestiramin/Kolestipol: Safra asidi bağlayıcı reçineler, bitki sterollerinin atılımını artırarak ikincil bir fayda sağlayabilir.
• Prognoz: Erken teşhis ve agresif tedavi (diyet ve Ezetimib) ile plazma sitosterol seviyeleri normalleştirilebilir, bu da kardiyovasküler komplikasyon riskini önemli ölçüde azaltır.

Anahtar Bilgi:

Sitosterolemi, kolesterol değil, Bitki Sterolleri (Sitosterol/Kampesterol)‘ün bağırsaktan aşırı emilimi sonucu yükseldiği nadir bir hastalıktır. Erken Ksantomlar, Erken Ateroskleroz ve Yüksek Sitosterol düzeyi ile karakterizedir. Ezetimib tedavide en etkili ajandır.

SİTOSTEROLEMİ (PHYTOSITOSTEROLEMİ)

Tanım: Sitosterolemi; bitkisel sterollerin (fitosteroller: özellikle β-sitosterol, kampesterol, stigmasterol) bağırsaktan aşırı emilimi ve safra ile atılımının azalması nedeniyle kanda birikmesiyle karakterize otozomal resesif bir lipid metabolizma bozukluğudur.

Temel mekanizma:
→ ABCG5 veya ABCG8 gen mutasyonu
→ Fitosterollerin intestinal enterositten çıkışı ve karaciğere geri atılımı bozulur
→ Plazmada fitosterol düzeyleri çok yükselir
→ Prematür ateroskleroz + hemolitik anemi + ksantomlar görülür.

GENETİK ve FİZYOLOJİ

Normalde ne olur?

• Bağırsakta kolesterolün %50’si, bitkisel sterollerin yalnızca %5’i emilir.
• ABCG5/ABCG8 taşıyıcıları bitkisel sterolleri hücreden geri dışarı pompalar (efflux).

Sitosterolemide ne olur?

• ABCG5/8 mutasyonları → fitosterol effluksu olmaz
• Bağırsakta aşırı emilim
• Karaciğerde geri atılım bozukluğu
• Plazma fitosterol düzeyleri 20–100 kat artar
• LDL normal olabilir, bazen hafif yüksek olabilir
• Ancak total kolesterol yanlış şekilde yüksek görünür (fitosteroller kolesterol ölçümünü etkiler)

KLİNİK ÖZELLİKLER

Sitosterolemi her yaşta ortaya çıkabilir; çocuklar ve genç yetişkinlerde sık tanı konur.

A) Ksantomlar

• Tendon ksantomları (Aşil, patellar tendon)
• Tüberoz ksantomlar
• Ksantelazma
  Hiperlipidemiye benzediği için sık ailevi hiperkolesterolemi zannedilir.

B) Prematür ateroskleroz

• Erken yaşta koroner arter hastalığı
• Miyokard infarktüsü
• Aort ve periferik arterlerde stenoz

C) Hematolojik bulgular

• Hematokrit düşük
• Hemolitik anemi (Coombs negatif)
• Trombositopeni
• Makrotrombositler
• Şiddetli demir eksikliği anemisi gelişebilir
• Eritrosit membran yapısı bozulur (fitosterol birikimi nedeniyle)

D) Hepatobiliyer bulgular

• Hepatomegali
• Safra taşı riski ↑
• Karaciğer enzimlerinde yükselme

E) Çocuklarda

• Büyüme geriliği
• Kas güçsüzlüğü
• Dikkat bozukluğu / yorgunluk

TANI

Altın standart tanı: Plazmada fitosterol (β-sitosterol, kampesterol) düzeyinin belirgin yüksekliği

Fitosterol düzeyleri → Normalde < 1 mg/dL
Sitosterolemide → 10–50 mg/dL (hatta 100 mg/dL)

Diğer ipuçları:

Ayırıcı tanı:

• Ailevi hiperkolesterolemi (FH)
• Sitosterolemi ile KESİN ayrım:
  • FH: LDL çok yüksek + ApoB ↑ + fitosteroller normal
  • Sitosterolemi: LDL normal/orta + ApoB normal + fitosteroller çok yüksek

KOMPLİKASYONLAR

• Erken ateroskleroz → MI / stroke
• Safra taşı
• Hematolojik disfonksiyon
• Organlarda fitosterol birikimi
• Böbrek fonksiyon bozukluğu (nadiren)

Tedavi edilmezse ağır morbidite ve erken mortalite görülür.

TEDAVİ

1) Ezetimib (birinci basamak tedavi)

• NPC1L1 taşıyıcısını inhibe eder
• Fitosterollerin bağırsak emilimini %30–50 azaltır
• Ksantomlar gerileyebilir
• Kardiyovasküler risk düşer

Ezetimib = sitosterolemide en etkili ilaçtır.

2) Diyet

• Bitkisel sterol içeriği yüksek besinlerden kaçınma:
  • Ayçiçek yağı, soya yağı
  • Fındık/fıstık/badem
  • Susam, tahin
  • Avokado
  • Tam tahıllı ürünler (fitosterol içerir)
  • Fonksiyonel “bitkisel sterol eklenmiş margarinler” (çok tehlikeli!)

Düşük fitosterol diyeti zor ama etkilidir.

3) Safra asidi bağlayıcı reçineler

• Kısmi fayda sağlar
• Ezetimib kadar etkili değildir

4) LDL aferezi

• Çok ağır olgularda
• Ksantom ve aterosklerotik yük fazla olduğunda

5) Hematolojik destek

• Anemi varsa demir tedavisi
• Ağır hemoliz veya trombositopeni için ileri hematolojik tedaviler

PROGNOZ

• Erken tanı + ezetimib + diyet → mükemmel prognoz
• Erken ateroskleroz önlenebilir
• Ksantomlar gerileyebilir
• Hematolojik bulgular düzelir

Tedava edilmezse:
→ 20–30’lu yaşlarda koroner arter hastalığına bağlı ölüm görülebilir.

KRİTİK ÖZET

• Otozomal resesif ABCG5/ABCG8 mutasyonu
• Fitosterol (bitkisel sterol) aşırı emilimi
• LDL normal/orta, ApoB normal, fitosteroller çok yüksek
• Ksantom + erken ateroskleroz + hemolitik anemi
• FH ile karışır → ayırıcı tanıda fitosterol düzeyi bakılır
• Tedavi: Ezetimib + düşük fitosterollü diyet
• Prognoz erken tedavide çok iyi