İzositrat dehidrogenaz (IDH), krebs döngüsünde ve hücresel enerji metabolizmasında yer alan önemli bir enzimdir. Birçok kanser türünde prognostik, diyagnostik ve terapötik bir hedef olduğu belirtilmektedir.
İzositrat dehidrojenaz geni IDH1’deki spesifik mutasyonlar çeşitli tümör tiplerinde bulunmuştur.
Özellikle astrositom , oligodendroglioma ve glioblastoma multiforme dahil olmak üzere beyin tümörleri ; mutasyonlar, düşük dereceli gliomalardan gelişen, ancak nadiren birincil yüksek dereceli glioblastoma multiforme’den gelişen sekonder glioblastoma vakalarının hemen hemen hepsinde bulunur .
Tümörü IDH1 mutasyonuna sahip olan hastaların hayatta kalma süresi daha uzundu.
Ayrıca, sitogenetik olarak normal akut miyeloid löseminin (AML) %20’sine kadar IDH2 ve IDH1 mutasyonları bulundu .
Bu mutasyonların alfa-ketoglutarattan D-2-hidroksiglutarat ürettiği bilinmektedir.
D-2-hidroksiglutarat çok yüksek konsantrasyonlarda birikerek alfa-ketoglutarata bağımlı olan enzimlerin fonksiyonunu engeller.
Bu, DNA ve histonların hipermetillenmiş bir durumuna yol açar, bu da onkogenleri aktive edebilen ve tümör baskılayıcı genleri etkisiz hale getirebilen farklı gen ekspresyonuyla sonuçlanır. Sonuçta bu, yukarıda açıklanan kanser türlerine yol açabilir.
Bu genin somatik mozaik mutasyonlarının Ollier hastalığı ve Maffucci sendromuyla da ilişkili olduğu bulunmuştur .
Ancak son araştırmalar D-2-hidroksiglutaratın enzimatik veya enzimatik olmayan yollarla tekrar alfa-ketoglutarata dönüştürülebileceğini de göstermiştir.
IDH1 mutasyonunun (ve D-2-hidroksiglutaratın) kanserdeki rolünü tam olarak anlamak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Son araştırmalar, izositrat dehidrojenazdaki kansere neden olan mutasyonların, D-2-hidroksiglutarat (D-2HG) metabolitinin birikmesine neden olabileceğini vurguladı.
Notarangelo ve ark. bu kadar yüksek D-2HG konsantrasyonlarının fare T hücrelerinde doğrudan laktat dehidrojenaz inhibitörü olarak görev yapabileceğini gösterdi. Bu metabolik enzimin inhibisyonu, T hücrelerindeki glikoz metabolizmasını değiştirdi ve bunların çoğalmasını, sitokin üretimini ve hedef hücreleri öldürme yeteneğini inhibe etti.
Kanserlerde, tümör hücrelerinin büyümesine katkıda bulunabilecek hücresel metabolizmada işlev bozukluklarına yol açan IDH mutasyonları tespit edilmiştir.
Bu nedenle IDH inhibitörleri geliştirilmiştir:
Enasidenib : IDH 2 inhibitörü
İvosidenib : IDH 1 inhibitörü
Vorasidenib : IDH1 ve 2 inhibitörü
IDH3B; Retinitis pigmentoza**
IDH1; Glioma
IDH2; Glioma , 2-hidroksiglutarik asidüri