Ewing sarkomu, pediatrik ve genç-yetişkinlerde genellikle primer kemik tümörü şeklinde karşımıza çıkar.
Ewing sarkomu,
1-Kemik dokusunun Ewing sarkomu
2-İskelet sistemi dışındaki Ewing sarkomu
3-Periferik primitif nöroendokrin tümör
4-Torakopulmoner bölgenin malign küçük hücreli tümörü (Askin)
5-Tipik olmayan Ewing sarkomu olarak sınıflandırılır
Bununla birlikte, moleküler inceleme yöntemleri ile bu gruptaki tümörlerin karyotip analizlerinde ortak olarak kromozom 11-22 translokasyonu mevcuttur. Tüm bu gruplardaki tümörler Ewing sarkomu ailesi şeklinde sınıflandırılır. Histolojik olarak ise tabakalar şeklinde dizilmiş küçük mavi hücrelerden oluşurlar.
En sık kemiklerde (%85) görülür. Pelvik kemikler, alt ekstremitelerin uzun kemikleri, göğüs duvarı kemikleri tutulur. Yumuşak doku kökenli Ewing sarkom %15 oranında görülür. Olguların %75’i nonmetastatik olup, metastatik olgularda en sık akciğer tutulur. Kemik, kemik iliği metastazını takiben, nadiren karaciğer, santral sinir sistemi ve lenf nodu metastazı görülebilir.
Ayırıcı tanıda tendinit, osteomiyelit, sinovit özellikle fizik incelemede akla gelir. Bunlar, tanı gecikmesine de neden olabilecek ön tanılardır. Ayrıca osteosarkom, lenfoma gibi maligniteler de ayırıcı tanıda benzer yakınma ve radyolojik bulguları nedeni ile önemlidir
Tanıda iki yönlü direkt grafi önemini korumaktadır. MRG lezyonun sinir-damar ilişkilerini de daha iyi gösterdiği için önemlidir. Metastaz taramasında Toraks BT, PET BT ve kemik iliği aspirasyon/biyopsisi önemlidir. Kemik metastazlarını taramada PET BT, kemik sintigrafisine göre daha duyarlıdır
Tanıda sıklıkla insizyonel biyopsi tercih edilir. Patolojide küçük mavi yuvarlak hücreler, vimentin, NSE, S100 proteini pozitifliği görülür. Hücre yüzey glikoproteini CD99’un güçlü ekspresyonu Ewing sarkom için karakteristiktir. Koşulları uygun olan merkezlerde moleküler ve sitogenetik incelemeler de yapılır. Olguların %85’inde t (11-22) patognomoniktir.
Tedavide temel prensip olarak biyopsi ile tanı sonrası indüksiyon kemoterapisi (KT) uygulanır. Sonrasında lokal tedavi olarak cerrahi ve/veya radyoterapi uygulanır. Adjuvan kemoterapi ile devam edilir. Cerrahide güvenli cerrahi sınır ile tümörün çıkarılması önemlidir. Patolojide canlı tümör varlığında ya da cerrahi sonrası geride kalan tümör varsa tedaviye radyoterapi de eklenir. Akciğer metastazlarında ya da yaygın metastatik hastalarda palyatif amaçlı da radyoterapi uygulanır.
Kemoterapi olarak vinkristin, aktinomisin-D ve siklofosfamid ilk kullanılan ajanlar iken tedaviye doksorubisin, ifosfamid ve etoposidin eklenmesi ile sağkalım hızlarında artış sağlanmıştır
Metastatik hastalığı olan ya da nüks olan olgularda yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre nakli düşünülebilir
Hedefe yönelik tedaviler için, ideal hedef EWSETS füzyon proteini olup, CD99 diğer önemli diğer adaydır. Yine vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) tedavide kullanılabilir.
Osteosarkomdan sonra ikinci sıklıkta görülen kemik tümörü olan Ewing sarkom, çocuk çağı maligniteleri arasında kötü seyredenlerin başında gelmektedir. Son yıllarda multidisipliner yaklaşımdaki gelişmeler, çok ilaçlı kemoterapi protokolleri ve cerrahideki ilerlemeler sayesinde sağkalım oranları artmıştır
Ewing sarkom erkeklerde kızlara oranla biraz daha fazla görülür (E/K 1.2), ortanca tanı yaşı 15 yaştır
Literatürden farklı olarak bizim serimizde kız hastalar sayı olarak daha fazla idi, ortanca tanı yaşı ise literatür ile uyumlu idi. Ele gelen kitle, ağrı en sık karşılaşılan yakınmalardır. Yakınmaların ortanca süresi 2-9 ay arasında değişir.
Sağkalıma etkili prognostik faktörler arasında en önemlisi tanıda metastaz varlığıdır. Bosma ve ark.larının yayınladığı sistematik derlemede tanıda metastaz olması en anlamlı prognostik faktör olup, tümör volümünün ≥200 ml olması, pelvik yerleşim ve histolojik yanıt diğer önemli faktörlerdir
Friedman ve arkadaşları yaptıkları çalışmada tanıda büyük olması ve metastaz varlığının mortalite ilişkili iken tümör yerleşiminin ilişkili olmadığını saptamışlardır
En önemli prognostik faktör, metastaz varlığı olup, izole akciğer metastazı diğerlerine göre nispeten daha iyidir. Euro-EWING99 sonuçlarına baktığımızda tümör volümünün >200 ml olması, yaş >14 olması ve uzak metastaz varlığı bağımsız risk faktörleridir. Özetle tanıda metastatik olan hastaların sağkalım oranları çok daha düşüktür
Beklenen tanıda metastatik hastalık oranı %25 iken, bizim serimizde hastaların %35,4’ü tanı anında metastatik idi. Literatür ile uyumlu olarak en sık akciğer metastazı mevcut idi. Sağkalım oranlarımızın düşük olmasına, tanıdaki yüksek metastaz oranlarının da katkıda bulunduğunu düşünüyoruz.
Tanı döneminden itibaren tedavi planı yapılırken multidisipliner yaklaşım çok önemlidir. Genel prensip, biyopsi ile tanı, indüksiyon kemoterapisi, lokal tedavi (cerrahi / radyoterapi), adjuvan kemoterapi şeklindedir. Tedavi planları yapılırken özellikle Çocuk Onkolojisi, Çocuk Cerrahisi / Ortopedi, Radyasyon Onkolojisi, Radyoloji ve Patoloji bölümleri ile hastanın tartışıldığı konseyler önemlidir
Ewing sarkom tedavisi ile ilgili ilk grup çalışması 1990 yılında yayınlanmış ve multimodal tedavinin önemi vurgulanmıştır
Özellikle lokalize hastalıkta indüksiyon kemoterapisi sonrası lokal tedavi çok önemlidir. En az morbidite ile sonuçlanacak cerrahi ve sonrasında radyoterapi ile sağkalım artmıştır
Vinkristin, doksorubisin / aktinomisin, ifosfamid bazlı tedaviye etoposid eklenmesi ile sağkalımın arttığı bildirilmiştir
Yapılan çalışmalar ifosfamid-etoposid kombinasyonunun vinkristin-doksorubisin-siklofosfamid ile dönüşümlü uygulanmasının sağkalımı arttırdığı gösterilmiştir (21). Ewing sarkom tanılı hastaların yaklaşık %30’unda hastalık tekrarı (rekürrens) gelişir. Tanıda metastatik olan hastalarda tekrar daha sık görülür. Hastalık tekrarı görülen olgularda sağkalım oranı %25’in altındadır. İlk 2 yılda görülen erken rekürrenste bu oran %10’un altına düşer
Topotekan – siklofosfamid, irinotekan – temozolomid kombinasyonları hastalık tekrarında uygulanabilecek tedavi seçeneklerindendir. ICE (ifosfamidetoposid-karboplatin), irinotekan, topotekan, temozolomid, paklitaksel, gemsitabin, talidomid, sorafenib uygulanan ajanlardı.
Paripovic ve ark.larının yaptıkları çalışmada, Ewing sarkom tanılı 107 hastalık serilerinde ortanca tanı yaşı, bizim çalışmamızdaki gibi 14 yaş idi. Metastatik hastalık oranı %32 olup, bizim serimiz ile benzer idi. Sağkalım oranlarına baktığımızda 5 yıllık genel sağkalım %43,8 iken metastatik hastalarda bu oran %17,6 idi
Litvanya’dan bildirilen 40 olguluk seride, metastaz oranı %30 olarak bildirilmiştir. 2008 sonrası moleküler inceleme de yapılmaya başlanmış, sağkalım hızları 2000-2007 ve 2008-2014 olarak iki periyotta incelenmiştir. Bu çalışmada da ilerleyen yıllarda yaşam oranlarının arttığı ve metastatik hastalıkta sağkalımların düşük olduğu görülmüştür. Farklı olarak olguların yarıdan fazlasına (23/40) yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre nakli uygulanması dikkat çekicidir
Tanı anında metastazı olan olguların genel sağkalım hızı, nonmetastatik olgulara göre anlamlı olarak düşük bulundu
Tedavisi biten ve iyileşme sağlanan hastalarda geç dönem yan etkilere baktığımızda kardiyomiyopati, infertilite, nefrotoksisite gelişebilir. Sekonder malignite olarak lösemi görülebilir. Yine radyoterapi alanında meme kanseri ve osteosarkom olguları bildirilmiştir. Tedavideki gelişmeler, çoklu ajanların kullanımı ve nüks olgularda yüksek doz kemoterapi seçeneğinin gündeme gelmesi ile geç yan etkiler de artmıştır. Hastalarımızı geç yan etkiler açısından değerlendirdiğimizde 49 hastanın 6’sında izlemde toksisite izlenmişti. Dört hastada renal etkilenme, bir hastada osteoporoz, bir hastada ise sekonder malignite gelişmişti. Yapılan bir çalışmada geç yan etkilere bağlı mortalite değerlendirilmiş; en sık ikincil maligniteler, kardiak ve pulmoner geç yan etkilere bağlı mortalite izlenmiştir
Ewing sarkom biyolojisindeki ilerlemeler, hastalığın altta yatan moleküler temeli hakkında artan bilgiye yol açmıştır. Fakat buna rağmen tekrarlayan ve refrakter hastalığı olan hastaların tedavisinde halen daha etkili ve tedavi sağlayabilecek yeni tedavi yaklaşımları henüz mevcut değildir. Bu konuda devam etmekte olan çalışmaların sonuçlarına ve yeni çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu çalışmalar ışığında, uzun dönem yan etkilerin de azaltılması yeni tedavi seçenekleri ile hedeflenmelidir.
