Gliomlarda moleküler/genetik sınıflama (WHO 2021-2024 yaklaşımı)

GLİOMLARDA KRİTİK MOLEKÜLER BELİRTEÇLER

1) IDH1 / IDH2 mutasyonu

• En önemli ayrım noktası

IDH mutant → iyi prognoz
IDH wild → kötü prognoz (glioblastoma eğilimi)

Klinik:

• IDH mutant:
  • Diffüz astrositom
  • Oligodendrogliom

Tedavi:

• IDH1 → Ivosidenib****
• IDH2 → Enasidenib*****

2) 1p/19q kodelesyonu

OLİGODENDROGLİOMUN İMZASI

IDH mutant + 1p/19q kodelesyonu
→ Oligodendrogliom

çok iyi prognoz

3) ATRX kaybı

Astrositom göstergesi

4) TERT promotör mutasyonu

Genelde:

• Glioblastoma
• Oligodendrogliom

Ama:

• IDH wild + TERT mutant → kötü prognoz

5) MGMT promotör metilasyonu

EN ÖNEMLİ TEDAVİ BELİRTECİ

Metilasyon varsa:

• DNA tamiri ↓
  → temozolomid etkisi ↑******

iyi prognoz

6) BRAF mutasyonu (V600E)

Daha çok:

• Pilositik astrositom
• Gangliogliom

Tedavi:

• BRAF inhibitörü (Dabrafenib)****
• MEK inhibitörü (Trametinib)****

SINAV ALGORİTMASI

1. Soru: IDH var mı?

VAR:

→ iyi prognoz

sonra bak:

• 1p/19q varsa → oligodendrogliom
• ATRX kayıp → astrositom

YOK (IDH wild):

düşün:
→ glioblastoma

ULTRA EZBER

EN ÇOK ÇIKAN TUZAK

IDH mutant + 1p/19q varsa → ATRX bakma!→ direkt oligodendrogliom

SONUÇ

Gliom tanısı artık histolojiden çok: “moleküler biyoloji temelli”

Ivosidenib (Tibsovo) & Enasidenib (Idhifa)

Bu iki ilaç, IDH (İzositrat Dehidrogenaz) enzim mutasyonlarını hedefleyen “farklılaşma tedavisi” (differentiation therapy) ajanlarıdır.

• Ivosidenib: IDH1 mutasyonunu inhibe eder.
• Enasidenib: IDH2 mutasyonunu inhibe eder.
• Mekanizma: Mutant IDH enzimi, onkometabolit olan 2-hidroksiglutarat (2-HG) birikimine yol açar. Bu ilaçlar 2-HG seviyesini düşürerek lösemi hücrelerinin normal matür kan hücrelerine farklılaşmasını sağlar.
• Klinik: Özellikle nüks/refrakter Akut Miyeloid Lösemi (AML) ve Ivosidenib için kolanjiyokarsinomda kullanılır.
• Kritik Yan Etki: Diferansiyasyon Sendromu (dispne, ateş, ödem, pulmoner infiltratlar). Tedavisinde acil steroid (Deksametazon) gerekir.

Dabrafenib (Tafinlar) & Trametinib (Mekinist)

Bu ikili, genellikle birlikte (kombinasyon tedavisi) kullanılan MAPK/ERK sinyal yolu inhibitörleridir.

• Dabrafenib: Bir BRAF V600 inhibitörüdür.
• Trametinib: Bir MEK1/2 inhibitörüdür (BRAF’ın bir basamak aşağısı).
• Klinik Kullanım:
  • BRAF V600 mutasyonu pozitif Metastatik Melanom (Altın standart kombinasyon).
  • Anaplastik Tiroid Kanseri.
  • Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (NSCLC).
• Neden Kombine Edilir? MEK inhibitörü eklemek, hem direnç gelişimini geciktirir hem de BRAF inhibitörlerinin tek başına kullanımında görülen sekonder cilt kanserlerini (skuamöz hücreli karsinom gibi) azaltır.

Temozolimid (Temodal)

Sizin için özellikle nöroşirürji ile komşuluk eden vakalarda en çok karşınıza çıkacak olan, oral yolla alınan bir alkilleyici ajandır.

• Mekanizma: DNA’nın guanin bazlarını alkilleyerek DNA replikasyonunu bozar ve hücreyi apoptoza sürükler. Kan-beyin bariyerini yüksek oranda geçebilme yeteneği en büyük avantajıdır.
• Klinik Altın Standart: Glioblastoma Multiforme (GBM). Radyoterapi ile eş zamanlı ve sonrasında idame (Stupp Protokolü) olarak kullanılır.
• Prediktif Faktör: MGMT Metilasyonu. Eğer tümörde MGMT promotor bölgesi metillenmişse (yani MGMT enzimi inaktifse), temozolimid çok daha etkili olur. Çünkü MGMT enzimi aslında temozolimidin yaptığı hasarı onaran bir “direnç” enzimidir.

Klinik Karşılaştırma Tablosu

Bu molekülleri hazırladığınız d