Brown-Vialetto-Van Laere sendromu ( BVVL ), çoğunlukla bebeklik veya erken çocukluk döneminde ortaya çıkan nadir, ilerleyici, kalıtsal bir nörodejeneratif bozukluktur . 2010 yılından beri, riboflavin taşıyıcılarını kodlayan SLC52A1, SLC52A2 veya SLC52A3 genlerindeki mutasyonların BVVL’nin nedeni olduğu belirlenmiştir. BVVL artık riboflavin taşıyıcı eksikliği (RTD) olarak bilinmektedir.

RTD tip 2 ve 3, motor, duyusal ve kraniyal sinir nöropatilerini kapsayan çeşitli bir fenotipik spektrumla karakterize edilir ve sensörinöral işitme kaybı , optik atrofi , duyusal ataksi , kas güçsüzlüğü , pontobulbar felç ve solunum yetmezliğine yol açar . Tedavi edilmediği takdirde, RTD tip 2 ve 3’lü bireylerde ciddi sakatlık ve hızla ilerleyen bir hastalık seyri görülür; bu durum, özellikle erken bebeklik döneminde başlayanlarda, genellikle ölümcül solunum yetmezliğiyle sonuçlanır.

Ağızdan riboflavin takviyesi, birçok fonksiyonel alanda sonuçları önemli ölçüde iyileştiren ve hastalığın ilerlemesini yavaşlatan, hayat kurtarıcı bir tedavi olarak ortaya çıkmıştır. 2010 yılından bu yana, literatürde genetik olarak doğrulanmış yaklaşık yüz RTD vakası bildirilmiştir ve bunların tümü yüksek dozda ağızdan riboflavin takviyesi ile tedavi edilmiştir.

Belirtiler ve işaretler

BVVL , 7. ve 9-12. kranial sinirleri , spinal motor sinirleri ve üst motor nöronları içeren motor bileşenlerin felçleri de dahil olmak üzere bir dizi kranial sinir felci ile karakterizedir . BVVL’nin başlıca özellikleri arasında yüz ve boyun zayıflığı, dil fasikülasyonu ve kranial sinirlerden kaynaklanan nörolojik bozukluklar bulunur. Nörolojik belirtiler sinsi bir şekilde gelişir: genellikle sensörinöral sağırlıkla başlar, kaçınılmaz bir şekilde felce ilerler ve sıklıkla solunum yetmezliğiyle sonuçlanır . Hastalarda ölümlerin çoğu solunum yolu enfeksiyonlarından veya solunum kası felcinden kaynaklanmaktadır. BVVL’nin patolojik tanımları arasında 3-7. kranial sinirlerin yaralanması ve tükenmesi, spinal ön boynuz hücrelerinin kaybı, Purkinje hücrelerinin dejenerasyonu ve spinoserebellar ve piramidal yolların dejenerasyonu yer almaktadır .BVVL vakalarının neredeyse tamamında ilk belirtiler ilerleyici görme kaybı ve sağırlıktır ve ilk belirtiler bir ila üç yıl arasında görülür.

Sağırlık vakalarının çoğunu, haftalardan yıllara kadar uzayabilen bir latent dönem izler ve bu süre genellikle kranial sinir dejenerasyonu ile karakterizedir. BVVL’nin nörolojik semptomları arasında optik atrofi , serebellar ataksi , retinitis pigmentosa , epilepsi ve otonomik disfonksiyon bulunur .

Genetik

BVVL otozomal resesif kalıtım modeline sahiptir.

Bu bozukluk, SLC52A2 ve SLC52A3 genlerindeki çeşitli mutasyonlarla ilişkilendirilmiştir . Bu genin riboflavin taşınmasında rol oynadığı düşünülmektedir.

Teşhis

Teşhis nörolojik muayene gerektirir ve nörogörüntüleme yardımcı olabilir. Genetik test, BVVL’nin altında yatan genetik mutasyonları belirleyebilir.

BVVL, Fazio-Londe sendromu ve amiyotrofik lateral skleroz gibi benzer durumlardan ayırt edilebilir ; çünkü bu iki durumda sensörinöral işitme kaybı görülmezken , BVVL, Madras motor nöron hastalığı , Nathalie sendromu ve Boltshauser sendromunda görülür. Nathalie sendromunda alt kraniyal sinir semptomları görülmez, bu nedenle bu semptomlar mevcutsa dışlanabilir. Alt motor nöron tutulumuna dair kanıt varsa, Boltshauser sendromu dışlanabilir. Son olarak, ailede bu durumun öyküsü varsa, MMND’nin sporadik olma eğiliminde olması nedeniyle BVVL, MMND’den daha olasıdır.

Tedavi

2017 yılı itibariyle, yüksek doz riboflavin 5 fosfat ile tedavinin Brown–Vialetto–Van Laere sendromunun ilerlemesini durdurabileceğine ve bazı durumlarda semptomları iyileştirebileceğine dair vaka raporları vardı.

Japon literatüründe BVVL sendromuna dair ilk rapor, BVVL’si olan ve bu tür tedavilerden sonra iyileşme gösteren bir kadına aitti. Hasta, 15 yaşından beri sensörinöral işitme kaybı, güçsüzlük ve atrofi gibi semptomları olan altmış yaşında bir kadındı. Yaklaşık 49 yaşında hastaya resmi olarak BVVL teşhisi konuldu, entübe edildi ve ardından CO₂ narkozunu iyileştirmek için bir solunum cihazına bağlandı . Tedavilerden sonra hasta hala uyku sırasında solunum desteğine ihtiyaç duyuyordu; ancak hasta artık gündüzleri solunum cihazına ihtiyaç duymuyordu.

Prognoz

BVVL’nin klinik seyri hastadan hastaya değişebilir. İlerleyici kötüleşme, kötüleşmeyi takiben stabilizasyon dönemleri ve kötüleşmenin ardından şiddetin aniden arttığı dönemler gibi vakalar olmuştur.

Sendromun daha önce yüksek ölüm oranına sahip olduğu düşünülüyordu ancak çoğu hastanın riboflavin protokolüne verdiği ilk yanıt oldukça cesaret verici ve önemli ölçüde iyileştirilmiş bir yaşam beklentisinin elde edilebileceğini gösteriyor gibi görünüyor. Hastalığın ilk beş yılında hastanın öldüğü üç BVVL vakası belgelenmiştir. Aksine, çoğu hasta ilk semptomlarının başlangıcından sonra 10 yıldan fazla yaşamıştır ve birkaç vaka ilk semptomlarının başlangıcından sonra 20-30 yıl yaşamıştır.

Birden fazla BVVL vakası ve daha genel olarak birden fazla infantil ilerleyici bulbar paralizi vakası olan ailelerde , hastalığın başlangıç ​​yaşı ve hayatta kalma süresinde değişkenlik görülebilir. Dipti ve Childs, beş çocuğunun da infantil PBP’ye sahip olduğu bir aileyi tanımlamışlardır. Bu ailede, üç kardeş daha ileri yaşlarda sensörinöral sağırlık ve BVVL’nin diğer semptomlarını göstermiştir. Diğer iki kardeş ise Fazio-Londe hastalığının semptomlarını göstermiş ve iki yaşından önce ölmüştür.

Epidemiyoloji

2010 ile 2024 yılları arasında, Cure RTD Hasta Kayıt Sistemi, genetik olarak doğrulanmış 400’den fazla RTD hastasını belgeledi. Bu hastaların yaklaşık 200’ü RTD tip 2 ve yaklaşık 200’ü RTD tip 3 hastası olup, bunların 200’den fazlası literatürde bildirilmiştir. Bildirilen hastaların yaklaşık %59’u kadındır.

Tarih

Sendrom ilk olarak 1894’te Charles Brown tarafından tanımlanmıştır; bunu sırasıyla 1936 ve 1966’da Vialetto [ ve Van Laere ‘nin açıklamaları izlemiştir. Sendrom ile riboflavin taşıyıcı genler arasındaki bağlantı ilk olarak 2010 yılında gösterilmiş ve bu da bozukluk için alternatif bir isim olarak “riboflavin taşıyıcı eksikliği” teriminin ortaya çıkmasına yol açmıştır.

Brown–Vialetto–Van Laere Sendromu (BVVL)

(Riboflavin transporter deficiency – RTD)

Tanım (yüksek yield)

Brown-Vialetto-Van Laere Sendromu= progresif bulber paralizi + sensörinöral sağırlık

GENETİK / PATOGENEZ (çok kritik!)

Eski bilgi: AD / AR

Güncel bilgi (TUS’ta çıkabilir!):

• SLC52A2
• SLC52A3

Riboflavin (B2) taşınamaz************
FAD / FMN ↓***********
Mitokondriyal enerji ↓********************

sonuç: motor nöron dejenerasyonu

KLİNİK

EN KRİTİK BULGU

İşitme kaybı + bulber paralizi

Diğer Bulgular:

• Sensörinöral sağırlık
• Dil atrofisi + fasikülasyon
• Disfaji
• Proksimal kas zayıflığı
• 7, 9, 10, 12. kranial sinir tutulumu

Refleksler

• DTR → normal / ↓

EMG BULGUSU

Alt motor nöron paterni:

• DSAP ↓ / yok
• Kronik denervasyon

AYIRICI TANI

TEDAVİ (EN KRİTİK NOKTA)

Riboflavin***************************

Yüksek doz
Erken başlanırsa dramatik düzelme

“Motor nöron hastalığı + işitme kaybı = BVVL”

ALS ile karıştırılır

Ama:

• ALS → sağırlık yok
• BVVL → sağırlık VAR

BVVL = Riboflavin eksikliği + bulber paralizi + sağırlık

Brown–Vialetto–Van Laere Sendromu (BVVL) Tipleri

Bu hastalık güncel literatürde “Riboflavin Transporter Deficiency (RTD)” olarak sınıflanır ve genetik tipe göre ayrılır

Riboflavin Taşıyıcı Eksikliğinin (BVVL) Başlıca Türleri:

RTD Tip X “ayrı bir tablodur” (SLC52A1 geni) :Bazen ayrı olarak sınıflandırılsa da, SLC52A1’deki mutasyonlar daha geniş Riboflavin Taşıyıcı Eksikliği spektrumunun da bir parçasıdır.

RTD Tip 1 (SLC52A2 geni) :SLC52A2 genindeki (8q24.3’e haritalanmış) mutasyonlarla ilişkilidir. Genellikle şiddetli kas güçsüzlüğü ve duyu nöronu tutulumu ile kendini gösterir.

RTD Tip 2 (SLC52A3 geni) :SLC52A3 genindeki (20p13’e haritalanmış) mutasyonlardan kaynaklanır. Bu tipte sıklıkla daha erken, şiddetli işitme kaybı ve kranial sinir felçleri görülür.

GENETİK TİPLER (EN ÖNEMLİ SINAV KISMI)

Tip 1 (RTD2)

SLC52A2

Özellikler:

• Daha erken başlangıç (çocukluk)
• Daha ağır nörolojik tutulum
• Motor nöron + kranial sinir tutulumu belirgin
• İşitme kaybı sık

Tip 2 (RTD3)

SLC52A3

Özellikler:

• Daha geç başlangıç (adolesan/erişkin)
• Klinik daha değişken
• Bulber bulgular + sağırlık

ESKİ SINIFLAMA (TUS tuzağı olabilir)

Önceden:

• Brown–Vialetto–Van Laere
• Fazio–Londe

Güncel yaklaşım: Aynı spektrum (RTD)

KLİNİK ORTAK NOKTALAR

• Sensörinöral işitme kaybı
• Bulber paralizi
• Dil atrofisi
• Fasikülasyon
• Alt motor nöron bulguları

EN KRİTİK NOKTA

Her iki tipte de:

Riboflavin (B2) eksikliği

Tedaviye yanıt VAR

TEDAVİ

Yüksek doz riboflavin

erken başlanırsa:

• progresyon durur
• hatta düzelme olabilir

TUS ALTIN CÜMLE

“BVVL sendromu, SLC52A2 ve SLC52A3 mutasyonlarına bağlı riboflavin taşıyıcı eksikliğidir”

ULTRA ÖZET

EN ÖNEMLİ AYIRICI

ALS ve BVVL