Philadelphia kromozomundaki kromozomal defekt, iki kromozomun, 9 ve 22, parçalarının yer değiştirdiği karşılıklı bir translokasyondur . Sonuç olarak, kromozom 9’daki ABL1 geninin (bölge q34) kromozom 22’deki BCR (kırılma noktası küme bölgesi) geninin bir kısmıyla (bölge q11) bir füzyon geni oluşturulur . Bu karşılıklı bir translokasyondur ve uzamış bir kromozom 9 (türev kromozom veya der 9 olarak adlandırılır ) ve kesilmiş bir kromozom 22 ( Philadelphia kromozomu, 22q-) oluşturur.
Uluslararası İnsan Sitogenetik İsimlendirme Sistemi’ne (ISCN) uygun olarak , bu kromozomal translokasyon t(9;22)(q34;q11) olarak adlandırılır. ABL1 sembolü , benzer bir protein taşıyan bir lösemi virüsünün adı olan Abelson’dan türetilmiştir . BCR sembolü, Rho GTPaz proteinleri için guanin nükleotid değişim faktörü olarak işlev gören bir proteini kodlayan bir gen olan kesme noktası küme bölgesinden türetilmiştir.
Translokasyon , daha kısa türev kromozom 22’de bulunabilen onkojenik bir BCR-ABL1 gen füzyonuyla sonuçlanır . Bu gen, bir BCR-ABL1 füzyon proteini kodlar. Füzyonun kesin konumuna bağlı olarak, bu proteinin moleküler ağırlığı 185 ila 210 kDa arasında değişebilir . Sonuç olarak, hibrit BCR-ABL1 füzyon proteini p210 veya p185 olarak adlandırılır.
Füzyon geni tarafından kodlanan klinik olarak önemli üç varyant p190, p210 ve p230 izoformlarıdır. p190 genellikle B hücreli akut lenfoblastik lösemi (ALL) ile ilişkilendirilirken, p210 genellikle kronik miyeloid lösemi ile ilişkilendirilir ancak ALL ve AML ile de ilişkilendirilebilir . p230 genellikle nötrofili ve trombositoz (KML-N) ile ilişkilendirilen kronik miyeloid lösemi ile ilişkilendirilir. Ek olarak, p190 izoformu p210’un bir ekleme varyantı olarak da ifade edilebilir .
ABL1 geni, bir zarla ilişkili protein olan bir tirozin kinaz ifade eder ve BCR-ABL1 transkripti de hem BCR hem de ABL1 genlerinden alanlar içeren bir tirozin kinaza çevrilir . Tirozin kinazların aktivitesi tipik olarak oto-inhibitör bir şekilde düzenlenir, ancak BCR-ABL1 füzyon geni, “her zaman açık” veya sürekli olarak aktif olan bir protein kodlar ve bu da bozulmuş DNA bağlanmasına ve düzensiz hücre bölünmesine (yani kanser) yol açar. Bu, mevcut olduğunda kinaz alanını inaktif hale getiren bir konformasyonel değişikliğe neden olan miristoillenmiş başlık bölgesinin, BCR proteininin kesilmiş bir kısmıyla değiştirilmesinden kaynaklanır.
BCR bölgesi ayrıca serin/treonin kinazları ifade etse de, tirozin kinaz işlevi ilaç tedavisi için çok önemlidir. BCR’den N-terminal Y177 ve CC alanları ABL1 kinazının yapısal aktivasyonunu kodladığından, bu bölgeler BCR-ABL1 kinaz aktivitesini aşağı düzenlemek için terapilerde hedeflenir. CC, Y177 ve Rho gibi alanlara özgü tirozin kinaz inhibitörleri ( imatinib ve sunitinib gibi) KMY, renal hücreli karsinom (RCC) ve gastrointestinal stromal tümörler (GIST’ler) dahil olmak üzere çeşitli kanserlere karşı önemli ilaçlardır .
Kaynaşmış BCR-ABL1 proteini, interlökin-3 reseptörü beta(c) alt birimiyle etkileşime girer ve ATP’ye bağlandığında “açık” hale gelen ve aşağı akış yollarını tetikleyen SH1 alanındaki bir aktivasyon döngüsü tarafından yönetilir . BCR-ABL1’in ABL1 tirozin kinaz aktivitesi, vahşi tip ABL1’e göre yüksektir. ABL, bir dizi hücre döngüsünü kontrol eden proteini ve enzimi aktive ettiğinden , BCR-ABL1 füzyonunun sonucu hücre bölünmesini hızlandırmaktır. Dahası, DNA onarımını inhibe ederek genomik instabiliteye neden olur ve potansiyel olarak KML’de korkulan patlama krizine neden olur.