Senesens hücreleri: p16^INK4a / p21^CIP1 ↑, DNA hasar yanıtı aktif, SASP (IL-6, IL-8, MMP’ler) salgılar.
Amaç ya hücreyi ortadan kaldırmak (senolitik) ya da SASP’i baskılamak (senomorfik).
SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype), yani “Yaşlanma ile İlişkili Salgısal Fenotip”, yaşlanan bir hücrenin ölmek yerine biyokimyasal bir fabrikaya dönüşerek çevresine yaydığı karmaşık sinyal kokteylidir. Bir hücrenin bölünmesi durduğunda (senesans), aslında sessizliğe bürünmez; aksine hiperaktif hale gelerek doku mikroçevresini kökten değiştiren maddeler salgılamaya başlar.
Mekanizma Şeması
4
KARŞILAŞTIRMA TABLOSU
| Özellik | Senolitik | Senomorfik (SASP baskılayıcı) |
|---|---|---|
| Temel hedef | Senesens hücreyi öldürür | Senesens hücreyi yaşatır, SASP’i azaltır |
| Ana mekanizma | Anti-apoptotik ağların (BCL-2, PI3K/AKT) inhibisyonu | mTOR, NF-κB, JAK/STAT baskılanması |
| Hücre sayısı | ↓ (eliminasyon) | ↔ |
| Etki süresi | Puls tedavi yeterli olabilir | Sürekli/uzun süreli gerekebilir |
| En bilinen örnek | Dasatinib + Quercetin | Rapamycin, Metformin |
| Diğer örnek | Navitoclax, Fisetin | JAK inhibitörleri (örn. Ruxolitinib), resveratrol |
| Avantaj | Doku mikroçevresini “temizler” | Daha az sitotoksisite |
| Risk | Trombositopeni (Navitoclax), off-target etki | Uzun süreli immün baskı |
Moleküler Yolak Farkı: Senolitikler; BCL-2/BCL-xL bağımlılığını kırar. Apoptoz başlatır ve Selektif olarak senesens hücreleri hedefler. Oysa Senomorfikler, mTOR ↓ ve buna bağlı olarak protein sentezi ↓. NF-κB ↓ → IL-6/IL-8 ↓ suretiyle İnflamasyonu azaltır.
Klinik Araştırma Alanları
| Hastalık | Senolitik | Senomorfik |
|---|---|---|
| İPF | D+Q | Rapamisin |
| OA | D+Q (intraartiküler) | Metformin |
| Alzheimer | Fisetin (çalışma) | Rapamisin |
| Diyabetik komplikasyon | Navitoclax | Metformin |
Not: Çoğu kullanım araştırma aşamasındadır.
Senolitik = hücreyi öldürür. Senomorfik = SASP’i baskılar. D+Q; en bilinen senolitik kombinasyondur. Rapamisin; mTOR baskısı yapar ve anti-aging çalışmalarında araştırılmaktadır.