Akamprosat (Acamprosate), alkol kullanım bozukluğunda relapsı azaltmak için kullanılan, özellikle abstinansın sürdürülmesine yardımcı bir ilaçtır. Detoks döneminden sonra başlanır; akut yoksunluğu tedavi etmez.
Etki Mekanizması
Glutamaterjik hiperaktiviteyi baskılar (özellikle NMDA üzerinden) GABA–glutamat dengesini normalize eder. Alkol kesilince artan anksiyete, huzursuzluk, disfori gibi protracted (uzamış) yoksunluk belirtilerini azaltır. Sonuçta İçme isteği (craving) azalır, abstinans daha sürdürülebilir olur.
Endikasyon: Alkol kullanım bozukluğunda abstinansın sürdürülmesidir.
Başlama zamanı: Detoks tamamlandıktan sonra
Doz (erişkin): Standart: 666 mg x 3/gün (toplam 1998 mg/gün) dir. Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarı gerekir
Karaciğerde metabolize olmaz → Hepatik hastalıkta avantajlıdır.
Böbrekten atılır.
Sedasyon yapmaz, bağımlılık potansiyeli yok
Yan Etkiler
En sık İshal, Daha nadir olarak Bulantı, abdominal rahatsızlık, baş ağrısı yapar.
Kontrendikasyonu Ağır böbrek yetmezliği (örn. CrCl <30 mL/dk)
Naltrekson: “İçtiğimde haz almayayım” → ödül sistemini baskılar
Akamprosat: “İçmezken rahat edeyim” → nörokimyasal dengeyi kurar. Özellikle tam abstinans hedefleyen, karaciğer hastalığı olan hastada öne çıkar.
Akamprosatın farmakodinamiği karmaşıktır ve tam olarak anlaşılamamıştır.
Etanol (alkol), GABA A reseptörüne bağlanarak merkezi sinir sistemine etki eder ve inhibitör nörotransmitter GABA’nın etkilerini artırır (yani, bu reseptörlerde pozitif allosterik modülatörler olarak etki eder). Alkol kullanım bozukluğunda , toleransın ana mekanizmalarından biri, GABA A reseptörlerinin aşağı regüle olmasına (yani, bu reseptörlerin GABA’ya karşı daha az duyarlı hale gelmesine) atfedilir . Alkol artık tüketilmediğinde, bu aşağı regüle edilmiş GABA A reseptör kompleksleri GABA’ya o kadar duyarsızdır ki, üretilen tipik GABA miktarı çok az etkiye sahiptir ve bu da fiziksel yoksunluk semptomlarına yol açar; GABA normalde nöral ateşlemeyi inhibe ettiğinden , GABA A reseptör duyarsızlaşması, karşılanmamış uyarıcı nörotransmisyona (yani, GABA A reseptörleri aracılığıyla daha az inhibitör postsinaptik potansiyel oluşur ) yol açarak nöronal aşırı uyarılmaya (yani, postsinaptik nöronda daha fazla aksiyon potansiyeli ) neden olur.
Ek olarak, alkol ayrıca NMDA reseptörlerinin (NMDAR’ler) aktivitesini de inhibe eder . Kronik alkol tüketimi, bu reseptörlerin aşırı üretimine ( yukarı düzenlenmesine ) yol açar. Daha sonra, ani alkol yoksunluğu, aşırı sayıdaki NMDAR’lerin normalden daha aktif olmasına ve deliryum tremens semptomlarına ve eksitotoksik nöronal ölüme katkıda bulunmasına neden olur. Alkol yoksunluğu, NMDAR’leri aktive eden glutamat gibi uyarıcı nörotransmiterlerin salınımında bir artışa neden olur . Akamprosat bu glutamat artışını azaltır. İlaç ayrıca kültür hücrelerini alkol yoksunluğunun neden olduğu eksitotoksisiteden ve etanol yoksunluğuyla birleştirilmiş glutamat maruziyetinden korur.
Glutamatın aşırı miktarını düzeltme yeteneği iyi bilinmesine rağmen, bu eylemin ardındaki gerçek moleküler hedef hakkında çok az bilgi mevcuttur. Bu konu hakkındaki bilgilerde birkaç önemli revizyon yapılmıştır.
Başlangıçta NMDA reseptör antagonisti ve GABA A reseptörlerinin pozitif allosterik modülatörü olarak hareket ettiğine inanılıyordu .
Bu reseptörler üzerindeki aktivitesi, bu bağlamda kullanılan diğer birçok ajanın aksine dolaylıdır. GABA-B sisteminin inhibisyonunun, GABA A reseptörlerinin dolaylı olarak güçlendirilmesine neden olduğuna inanılmaktadır . [ 32 ] NMDA kompleksi üzerindeki etkiler doza bağımlıdır; ürün, düşük konsantrasyonlarda reseptör aktivasyonunu artırırken, daha yüksek miktarlarda tüketildiğinde inhibe eder ve bu da alkol yoksunluğu bağlamında NMDA reseptörlerinin aşırı aktivasyonunu engeller.
Klinik olarak ortaya çıkan konsantrasyonların (1 μM ila 3 μM) çok üzerinde yüksek konsantrasyonlarda, glutamat reseptörü ile aktive edilen yanıtların inhibisyonu (1 mM), NMDA reseptörü fonksiyonunun artırılması (300 μM), NMDA reseptörünün zayıf antagonizmi ve NMDA reseptörünün poliamin bölgesinin kısmi agonizmi rapor edilmiştir. Bununla birlikte , klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda akamprosatın doğrudan bir etkisi henüz bildirilmemiştir. Klinik düzeylerde, NMDA reseptörünün herhangi bir inhibisyonu muhtemelen allosterik bir şekilde meydana gelir.
Akamprosate’in öne sürülen etki mekanizmalarından biri, pozitif allosterik reseptör modülasyonu yoluyla GABA A reseptörlerinde GABA sinyallemesinin güçlendirilmesidir . GABA’yı bir kofaktör olarak gerektirmediği için klorür iyon kanalını yeni bir şekilde açtığı ve bu nedenle benzodiazepinlere göre bağımlılık yapma olasılığının daha düşük olduğu öne sürülmüştür. Akamprosate, tensor tympani kasının spazmları nedeniyle alkol kullanımı sırasında kulak çınlaması , hiperakuzi, kulak ağrısı ve iç kulak basıncını kontrol etmek için başarıyla kullanılmıştır.
Daha sonra varsayılan iki hedef mGluR1 ve mGluR5’tir (10 μM). Bu fikir, akamprosatın mGluR1 ve mGluR5 agonistinin nörotoksisitesini bloke etmesinden kaynaklanmıştır. Bununla birlikte, daha sonraki bir çalışma, 100 μM’ye kadar yüksek konsantrasyonlarda akamprosatın mGluR1 veya mGluR5 üzerinde, ne de GABA A veya glisin reseptörlerinde veya voltaj kapılı sodyum kanallarında herhangi bir etkisi olmadığını bulmuştur . Ayrıca, 10 μM rakamı doğru olsa bile, klinik olarak yine de önemsiz olacaktır
Spanagel ve ark. (2014), akamprosat kalsiyumun etkilerinin çoğunlukla kalsiyum bileşenine atfedilebileceğini göstermektedir. Kalsiyumun sodyum ile değiştirilmesi inaktif bir ilaç üretir. Kalsiyum klorürün glutamat nörotransmisyonu üzerinde benzer bir etkisi vardır. Dahası, kalsiyum karbonatın insan alkoliklerinde benzer bir istek azaltıcı etkisi vardır.
Ademar ve diğerleri (2023), akamprosat sodyumun aslında bir hayvan alkolizm modelinde kalsiyum klorürün etkisini artırdığını ve dolayısıyla tamamen etkisiz bir molekül olmadığını bildirmektedir. Ayrıca, glisin reseptörünün aşağısındaki nükleus akumbens’te artan dopamin seviyelerinin, kısmen etanolü taklit eden bir rol oynadığını da göstermektedirler.
Ürün aynı zamanda endojen taurin üretimini de artırır .
Madde ayrıca, 3. evre ve REM uyku fazlarını normalleştirerek standart bir uyku mimarisinin yeniden oluşturulmasına yardımcı olur ; bunun farmakolojik aktivitesinin önemli bir yönü olduğuna inanılmaktadır.