Bilinen risk faktörlerinin hemen hepsi [hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet, sigara, okside LDL (low density lipoprotein) vs.] endotelde işlevsel bozukluğa yol açmakla birlikte santral rolü, LDL‟nin oksidatif modifikasyonu oynamaktadır. Buna göre aterogenez; LDL‟deki lipidlerin oksidatif modifikasyonu ile başlar ve endotel disfonksiyonu, trombositlerin aşırı aktivasyonu ve agregasyonu, köpük hücresi oluşumu, inflamasyon ve trombozisin iç içe olduğu olaylar dizisinin birbirini izlemesi ile gelişir
Köpük hücre oluşumu:
Malondialdehit, LDL‟nin yapısında bulunan apo B molekülündeki lizin aminoasidinin yapısını değiştirerek LDL‟nin, makrofajlardaki çöpçü reseptörlerce daha kolay tanınmasını sağlar. Böylece makrofajlar, okside LDL partiküllerini fagosite eder ve yapısındaki kolesterol esterlerini depolar. Hücrenin kolesterol ile yüklenmesi, çöpçü reseptör sayısında bir “down” regülasyona neden olmadığından, bu depolanma sürekli devam eder ve köpük hücreleri (foam cell) oluşur. Oluşan bu köpük hücreleri endotel altında birikerek yağlı çizgilenmeleri oluşturur.
Lipid çekirdeği oluşumu:
Lezyon ilerledikçe hücre dışında da lipid birikmeye başlar. Biriken bu lipidin olası iki kaynağı vardır; dolaşımdaki LDL‟nin doğrudan doğruya intima tabakasındaki proteoglikanlara bağlanması ya da köpük hücrelerinin yıkımı sonucunda depolanmış kolesterol esterlerinin açığa çıkması. Hücre dışı lipidin çoğunluğunun bu ikinci yoldan kaynaklandığı kabul edilmektedir. Makrofajların aterosklerotik plaklarda biriktikleri ve dolaşımdaki monositlerin de sürekli olarak plak içine girdikleri bilinmektedir. Sonuçta oluşan lipid çekirdek, intima tabakasının bağ dokusu yapısı içinde kolesterol ve hücre yıkım ürünleri ile dolu boşluklardır. Bu aşamada lipid çekirdeğin üzerinde henüz fibrotik bir tabaka yoktur.
Paraoksonaz (PON):
354 aminoasitten oluşan 43 kDa ağırlığında ve glikoprotein yapısında olan bir esterazdır. Paration adlı organofosfatın vücuttaki aktif metaboliti olan paraoksonu paranitrofenol ve dimetilfosfata hidrolize ederek zararsız hale getirir. Serumda HDL‟deki Apo-AI‟e bağlı olarak bulunur. HDL‟nin antioksidan kapasitesine katkıda bulunduğu ve LDL‟yi oksidatif modifikasyona karşı koruduğu ileri sürülmektedir. Başlıca karaciğerde sentezlenen PON enziminin aktivite ve stabilitesi için Ca+ 2 iyonu gereklidir ve EDTA gibi şelatör ajanlarla inhibe olur. PON ayrıca arilesteraz aktivitesine de sahiptir ve arilesteraz aktivitesinin, PON aktivitesindeki değişikliklerden bağımsız olarak asıl protein konsantrasyonunun bir göstergesi olduğu bildirilmektedir. Makrofajlardan köpük hücre oluşumunu azaltarak ateroskleroz gelişimini önlediği ve serum PON aktivitesi ile KAH riski arasında ters bir ilişki olduğu bildirilmiştir. Aterosklerotik, hiperkolesterolemik, hipertansif ve diyabetik hastalarda da PON aktivitesinin azaldığı bildirilmiştir. Son yıllarda aspirin ile PON ilişkisini inceleyen çalışmalar da yapılmasına karşın sayıca yetersizdir
———————————
Lipid yüklü makrofajlar olarak da adlandırılan köpük hücreleri , kolesterol içeren bir hücre türüdür . Bunlar ateroskleroza yol açabilecek ve miyokard enfarktüsü ile felci tetikleyebilecek bir plak oluşturabilir .
Köpük hücreleri, M2 makrofaj benzeri fenotipe sahip, yağ yüklü hücrelerdir . Düşük yoğunluklu lipoproteinler (LDL) içerirler ve yalnızca vücuttan çıkarıldıktan sonra bir yağ plağının mikroskop altında incelenmesiyle gerçek anlamda tespit edilebilirler. Lipoproteinlerin hücreye köpüklü bir görünüm vermesi nedeniyle bu ismi almıştır.
Kardiyovasküler hastalıklarla bağlantılarına rağmen doğası gereği tehlikeli olmayabilirler.
Bazı köpük hücreleri düz kas hücrelerinden türetilir ve sınırlı bir makrofaj benzeri fenotip sunar.
Formasyon
Köpük hücre oluşumu, modifiye edilmiş düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (LDL) kontrolsüz alımı, kolesterol esterifikasyonunun yukarı regülasyonu ve kolesterol salınımıyla ilişkili mekanizmaların bozulması gibi bir dizi faktör tarafından tetiklenir . Köpük hücreler, dolaşımdaki monosit türevi hücrelerin aterosklerotik lezyon bölgesine veya kan damarı duvarlarındaki yağ birikintilerine toplanmasıyla oluşur . Toparlanma, P-selektin ve E-selektin molekülleri , hücreler arası adezyon molekülü 1 ( ICAM-1 ) ve vasküler hücre adezyon molekülü 1 ( VCAM-1 ) tarafından kolaylaştırılır .
Monositler daha sonra geçirgenliği artıran bozulmuş endotel bütünlüğünün bir sonucu olarak arter duvarına nüfuz edebilirler. Alt endotel boşluğuna girdikten sonra, iltihaplanma süreçleri monositlerin olgun makrofajlara farklılaşmasını sağlar . Makrofajlar daha sonra βVLDL (beta çok düşük yoğunluklu lipoprotein), AcLDL (asetillenmiş düşük yoğunluklu lipoprotein) ve OxLDL (oksitlenmiş düşük yoğunluklu lipoprotein) gibi değiştirilmiş lipoproteinleri, CD36 ve gibi temizleyici reseptörlere (SR’ler) bağlanarak içselleştirebilirler. Makrofaj yüzeyinde SR-A. [2] Bu temizleyici reseptörler, makrofajlar üzerinde ” Örüntü tanıma reseptörleri ” (PRR’ler) görevi görür ve oxLDL’yi tanımaktan ve ona bağlanmaktan sorumludur, bu da bu lipoproteinlerin içselleştirilmesi yoluyla köpük hücrelerinin oluşumunu teşvik eder.
Kaplanmış çukurlu endositoz , fagositoz ve pinositoz da lipoprotein içselleştirmesinden sorumludur. İçselleştirildikten sonra, temizlenen lipoproteinler parçalanmak üzere endozomlara veya lizozomlara taşınır ; böylece kolesteril esterler (CE) , lizozomal asit lipaz (LPL) tarafından esterleşmemiş serbest kolesterole (FC) hidrolize edilir . Serbest kolesterol, ACAT1 (açil-CoA: kolesterol asiltransferaz 1) tarafından yeniden esterleştirildiği endoplazmik retikuluma taşınır ve ardından sitoplazmik sıvı damlacıkları halinde depolanır. Bu damlacıklar makrofajın köpüklü görünümünden ve dolayısıyla köpük hücrelerinin adının alınmasından sorumludur. Bu noktada, köpük hücreleri ya kolesterolün deesterifikasyonu ve salgılanması yoluyla parçalanabilir ya da serbest kolesterol ve esterleşmiş kolesterol dengesine bağlı olan bir süreç olan köpük hücresi gelişimini ve plak oluşumunu daha da destekleyebilir.