Dent hastalığı, düşük moleküler ağırlıklı proteinüri, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz ya/ya da nefrolitiyazis üçlüsü ile belirgin; X’e bağlı çekinik geçiş gösteren nadir bir hastalıktır. Hastalığa CLCN5 veya OCRL genlerindeki mutasyonlar neden olmaktadır. Klasik üçlüsüne rağmen bazı hastaların izole proteinüri ile başvurduğu, bu hastaların bir kısmının böbrek biyopsisi ile fokal segmental glomeruloskleroz tanısı aldıkları bildirilmiştir. Etkilenen erkek hastaların %30-80’inde 3–5. dekadlarda son dönem böbrek hastalığı gelişmektedir. Antiproteinürik tedavi ve hiperkalsiürinin düzeltilmesi ile hastalığın ilerlemesinin yavaşlatılabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle hastalığa ait bulguların farkında olmak ve erken tanı önemlidir.
Dent hastalığı ilk kez 1964 yılında Dent ve Friedman tarafından tanımlanmış genetik bir hastalıktır. X’e bağlı çekinik geçiş gösterir. Düşük moleküler ağırlıklı (LMW) proteinüri, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz ya/ya da nefrolitiyazis üçlüsü ile belirgindir
Bugüne kadar yaklaşık 250 ailede tanımlanmıştır, yaygınlığı kesin olarak bilinmemektedir. Hastalarda klasik üçleme yanı sıra Fankoni sendromu bulguları, hiperfosfatüri, poliüri, mikroskobik hematüri, aminoasidüri ve raşitizm bulguları görülebilmektedir. Hasta erkeklerin %60’ında Xp11.22 kromozomundaki klor kanal 5 (CLCN5) geninde, %15’inde ise Xq26.1 kromozomundaki OCRL1 geninde mutasyon vardır. Bu genler, proksimal tübülde megalin ve kubulin sisteminde işlev gösteren; klor kanal 5 ve fosfoinositol 4,5 bifosfat fosfataz proteinlerini kodlar. Mutant proteinler LMW proteinüriye neden olmaktadır. CLCN5 gen mutasyonu saptanan hastalar Dent hastalığı tip 1, OCRL gen mutasyonu saptanan hastalar Dent hastalığı tip 2 olarak sınıflandırılmaktadır
Aynı mutasyon, farklı ailelerde genetik ve çevresel bazı belirleyicilerin rolüyle farklı fenotiplerin ortaya çıkmasına yol açabilir. Hastalık özellikle erkeklerde görülmekle birlikte taşıyıcı kadınlar da fenotipik özellikler taşıyabilir. Ancak kronik böbrek hastalığı bu güne kadar sadece erkeklerde bildirilmiştir. Etkilenen erkek hastaların %30–80’inde 3–5. dekadlarda son dönem böbrek hastalığı (SDBH) gelişmektedir. Özgün bir tedavisi olmamakla birlikte erken tanı ve proteinüriyi azaltan ilaçların erken dönemde başlanmasıyla SDBH’ye gidişin yavaşlatılabileceği düşünülmektedir
Dent disease diğer ismi ile x’e bağlı nefrolitiazis. renal proksimal tübüllerde bulunan chloride intracellular channel protein 5’de görülen mutasyonlar sonucu düşük moleküler ağırlıklı proteinüri, hiperkalsüri ve buna bağlı olarak rekürren taş oluşumu ile giden bir hastalıktır.
Bağlı olduğu genlerdeki mutasyon defektleri açısında ikiye ayrılmıştır:
Dent disease 1: CLCN5 Mutasyonu
Dent disease 2: OCRL1 Mutasyonu (ayrıca lowe sendromu bulunan hastaların bir kısmında da bu mutasyon izlenmiştir)
Klinik bulguları şu şekildedir:
Genitoüriner
Proksimal Renal Tubuler Defekt
Azalmış Fosfor Reabsorbsiyonu
Nefrokalsinozis
Nefrolitiazis
Progresif Renal Yetersizlik
Erişkin Dönemde Renal Yetmezlik
İskelet Sistemi
Rahitis (%33)
Osteomalazi
Kemik Ağrıları
Diğer adıyla dent hastalığı aslında sekonder proksimal renal tübüler asidoz nedenlerinden birisidir.
Dent hastalığı böbreğin proksimal renal tübüllerini etkileyen nadir , X’e bağlı resesif kalıtsal bir durumdur . Fanconi sendromunun nedenlerinden biridir ve tübüler proteinüri , idrarda aşırı kalsiyum , kalsiyum böbrek taşı oluşumu , nefrokalsinoz ve kronik böbrek yetmezliği ile karakterizedir .
“Dent hastalığı” genellikle böbrek yetmezliği ile birlikte X’e bağlı resesif nefrolitiazis, X’e bağlı resesif hipofosfatemik raşitizm ve hem Japon hem de idiyopatik düşük moleküler ağırlıklı proteinüri dahil olmak üzere tüm ailesel bozuklukları tanımlamak için kullanılır.
Hastaların yaklaşık %60’ında böbreğe özgü bir klorür/proton antiporterini kodlayan CLCN5 geninde (Dent 1) mutasyonlar vardır ve hastaların %15’inde OCRL 1 geninde (Dent 2) mutasyonlar vardır.
Dent hastalığı sıklıkla aşağıdaki belirtilere ve semptomlara neden olur :
Aşırı susuzluk , dehidrasyonla birleşerek sık idrara çıkmaya neden olur
Nefrolitiazis (böbrek taşları)
Hiperkalsiüri (yüksek idrar kalsiyumu – >300 mg/gün veya >4 mg/kg/gün ve normal kan/serum kalsiyum seviyeleri)
Aminoasidüri ( idrarda amino asitler )
Fosfatüri (idrarda fosfat)
Glikozüri (idrarda glikoz bulunması)
Kaliürez (idrarda potasyum bulunması)
Hiperürikozüri (idrarda aşırı miktarda ürik asit bulunması)
Üriner asitleşmenin bozulması
Raşitizm
Dent hastalığı olan 25 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, 15 erkekten 9’unda ve 10 kadından birinde 47 yaşına gelindiğinde son dönem böbrek hastalığı vardı .
Genetik
Tip 1 Dent hastalığı
Dent hastalığı X’e bağlı resesif bir hastalıktır. Erkekler erken yetişkinlik döneminde taş, raşitizm ve hatta daha ciddi vakalarda böbrek yetmezliği gibi semptomları göstermeye eğilimlidir.
İnsanlarda CLCN5 geni, Xp11.22 kromozomu üzerinde bulunur ve 25 ila 30 kb genomik DNA’yı kapsayan ve 746 amino asitli bir proteini kodlayan 11 ekzondan oluşan 2238 bp’lik bir kodlama dizisine sahiptir. CLCN5, yaklaşık 12 transmembran alanına sahip olan voltaj kapılı klorür kanalı genleri ( CLCN1-CLCN7 , CLCKa ve CLCKb ) ailesine aittir . Bu klorür kanalları, membran uyarılabilirliğinin, transepitelyal taşınımın ve muhtemelen hücre hacminin kontrolünde önemli bir role sahiptir.
CLC-5 fonksiyon bozukluğunun hiperkalsiüri ile sonuçlandığı mekanizmalar ve Dent hastalığının diğer özelliklerinin açıklığa kavuşturulması gerekmektedir. Ek CLCN5 mutasyonlarının tanımlanması bu çalışmalara yardımcı olabilir.
Tip 2 Dent hastalığı
Dent hastalığı 2 (nefrolitiazis tip 2) OCRL geni ile ilişkilidir . Hem Lowe sendromu ( okuloserebrorenal sendrom ) hem de Dent hastalığı, OCRL’deki kesik veya yanlış mutasyonlardan kaynaklanabilir .
Teşhis
Tanı CLCN5 geninin genetik çalışmasına dayanmaktadır mutasyona uğramış kalıntının konumunu gösteren ClC-ec1 (7) yapısına dayalı insan CLC-5’in üç boyutlu homoloji modeli kullanılır.
Tedavi
Bugün itibariyle Dent hastalığının üzerinde anlaşmaya varılan bir tedavisi bilinmiyor ve hiçbir tedavi resmi olarak kabul edilmedi. Çoğu tedavi önlemi doğası gereği destekleyicidir:
1-Tiyazid diüretikleri (yani hidroklorotiazid ) idrardaki kalsiyum çıkışını azaltmada başarıyla kullanılmıştır, ancak bunların aynı zamanda hipokalemiye neden olduğu da bilinmektedir .
Diabetes insipiduslu sıçanlarda tiazid diüretikler renal distal kıvrımlı tübüldeki NaCl yardımcı taşıyıcısını inhibe ederek dolaylı olarak distal tübüllere daha az su ve çözünen maddenin iletilmesine yol açar. Distal kıvrımlı tübülde Na taşınmasının bozulması, natriürezi ve su kaybını indüklerken , bu segmentte sodyum taşınmasıyla ilgisi olmayan bir şekilde kalsiyumun yeniden emilimini arttırır.
2-Amilorid ayrıca distal tübüler kalsiyum yeniden emilimini arttırır ve idiyopatik hiperkalsiüri tedavisinde kullanılır.
Günlük 25 mg klortalidon artı 5 mg amilorid kombinasyonu, Dent hastalarında idrar kalsiyumunda önemli bir azalmaya yol açtı, ancak idrar pH’ı “Dent hastalığı olan hastalarda idiyopatik hiperkalsiürisi olanlara göre önemli ölçüde daha yüksekti (P < 0.03) ve ürik asit için aşırı doygunluk sonuç olarak daha düşüktü (P < 0.03).
3-Osteomalazisi olan hastalar için D vitamini veya türevleri görünüşe göre başarıyla kullanılmıştır.
4-CLC-5 ile ilişkili tübüler hasarı olan fareler üzerinde yapılan bazı laboratuvar testleri, yüksek sitratlı diyetin böbrek fonksiyonunu koruduğunu ve böbrek hastalığının ilerlemesini geciktirdiğini gösterdi.