Pearson sendromu kemik iliği prekürsörlerinin vakuolizasyonu, refrakter sideroblastik anemi ve metabolik asidozla karakterize nadir görülen ve sıklıkla fatal bir mitokondrial hastalıktır.
Pearson sendromu (PS), ilk kez 1979’da Dr. Howard Pearson tarafından kemik iliği vakuolizasyonuna eşlik eden refrakter sideroblastik anemi ve ekzokrin pankreatik disfonksiyonu olan dört olguda tanımlanmıştır. Mitokondrial DNA’nın patognomonik delesyonu metabolik asidoz ve anemiyi kapsayan sendromun klinik özelliklerini açıklamak ve moleküler tanı sağlamak amacıyla 1990’da Rotig ve arkadaşları tarafından ortaya konmuştur. Bugüne kadar 70’ten fazla hasta yayınlanmıştır. Erkek/kadın oranı 0,7’dir.
Kalıtım maternaldir çünkü mitokondri ovumda bulunur ama spermin kuyruğunda bulunan mitokondri fertilizasyon sırasında kuyrukla birlikte düşünce embriyoya geçemez. Akrabalarda da hastalık görülebilir veya annede Kearns-Sayre sendromu (KSS) (oftalmopleji, pigmente retinopati, ataksi, kalpte iletim bloğu ve endokrinopati) olabilir. Tüm ırklardan hastalar rapor edilmiştir
isfonksiyon ve kemik iliği prekürsörlerinin vakuolizasyonu ve refrakter sideroblastik anemiyle karakterize sıklıkla fatal olan infantil kemik iliği yetmezliği sendromudur. Mitokondrial DNA’da (mtDNA) yalnız büyük ölçekli delesyon/duplikasyonların birikimi görülür. PS’de, mtDNA’nın nokta mutasyonları bildirilmemiştir. Bu hastalık mitokondrial oksidatif fosforilasyonun yaygın oksidatif defektiyle sonuçlanır
Her organ sisteminin yaş ve aktivitesiyle de ilişkili olarak, değişik oranlarda mitokondrial enerjiye ihtiyacı vardır ve her sistem farklı miktarlarda mitokondri içerir. Yine her doku farklı miktarlarda normal ve mutant mitokondrial DNA içerir. Dokuda mutant genomların oranı ne kadar fazla ise ATP üretimi o denli yetersizleşir ve doku-organ disfonksiyonları başlar. Doku veya organın enerji metabolizmasında yetersizliğe yol açacak, disfonksiyona neden olacak minimum mutant mtDNA miktarına eşik etkisi (threshold effect) denir.
Eşik etkisi, doku ve yaşa göre değişir. Örneğin beyin ve kas hücreleri daha fazla enerji ihtiyacı içindedir ve gelişmekte olan çocuklarda daha aktiftir. Bu organlarda düşük miktarda mutant mtDNA semptomatik olabilirken, daha yüksek oranda mutant mtDNA örneğin karaciğerde semptom vermeyebilir. Sonuçta, mutant ve normal genomlarin oranı, doku tipi, yaş, enerji ihtiyacı gibi faktörler fenotipi belirleyerek mitokondrial hastalık dediğimiz bir grup hastalığa neden olur
PS hastalarının 1/3’ünde düşük doğum ağırlığı öyküsü vardır ve metabolik asidoz yaygındır. Fiziksel anomaliler nadirdir. Yaklaşık olarak hastaların 1/3’ünde ekzokrin pankreas yetmezliği vardır ve insüline bağımlı diyabet gelişimi yaygındır. Renal hastalık, karaciğer yetmezliği ve hipoparatiroidizm de görülebilir. Ortalama hemoglobin (Hb) seviyesi 5,8 gr/dL’dir. Olguların yarısında nötrofil sayımı 500/mL’den, platelet sayımı 100.000/mL’den azdır.
Tüm hastaların kemik iliğinde myeloid ve eritroid prekürsörleri vakuolizedir, birçoğunda eritroblast azalmıştır ve hepsi sideroblast ve çoğu ring sideroblasttır. Altı yaşa gelen hastalarda yürüme problemleri, egzersiz intoleransı, kısa boy, dermatolojik problemler ve rekürren enfeksiyonlar gelişir
PS’de majör problem asidozdur. Spesifik terapinin amacı ko-enzim Q, L-karnitin, riboflavin, tiaminin kullanımıyla respiratuvar enzimleri by-pass etmektir. Mitokondrial hastalıklarda kan hücrelerinin tutulumunun tedavisi antioksidan, vitaminler, demir, kemik iliği stimüle edici faktörler veya hücrelerin yerine konması şeklinde uygulanmaktadır
Co-enzyme Q10 100 mg 2×1, vitamin B1 300 mg 1×1, vitamin B2 50 mg, carnitine 1 gr 1×1 becozyme C (vitamin B1 (tiamin) 15 mg, vitamin B2 (riboflavin) 15 mg, vitamin B6 (piridoksin) 10 mg, vitamin B12 (siyanokobalamin) 10 mcg, kalsiyum pantotenat 25 mg, vitamin B9 (folik asit) 1,5 mg, vitamin C (askorbik asit) 200 mg, d-biotin 0,15 mg, nikotinamid (niasinamid) 50 mg) 2×1 şeklinde kullanılır
PS’de 2,7-7,767 kb aralığında mitokondrial DNA delesyonunun tüm hastalarda belirlendiği bildirilmiştir. Respiratuar enzimleri kapsayan delesyonlar azalmış NADH, sitokrom oksidaz, ATPaz hem tRNA hem de ribozomal RNA’yı içermektedir. Hastalığın sebebi çoğunda sıklıkla de novo delesyon ya da daha nadiren mitokondrial DNA duplikasyonudur. Bazı vakalarda delesyonla duplikasyonlar bir aradadır
Hastamıza genetik analiz yapılmamıştır. PS tanısı, klinik bulgular ve kemik iliği biyopsisi ile mitokondrial miyopati tanısı kas biyopsisi ile konmuştur. Yürüme ve postür eğitimi ile birlikte miyopati rehabilitasyonu amacıyla kliniğimizde hospitalize edilmiştir. PS’de ölüm asidoz, renal ve karaciğer bozukluğu, sepsis ve kalp bloğuna bağlıdır ve genellikle aplastik anemiden değildir. Tedavi genellikle destekleyicidir ve hastalık genellikle fataldir. Tahmini yaşam süresi 10 yaşta %36 platoyla ortalama dört yıldır
Egzersiz intoleransı mitokondrial miyopatili hastalarda en yaygın semptomlardan biridir. Tüm vücut düzeyinde yoğun egzersiz alanlarda hiperdinamik dolaşım cevabı aşırı CO2 üretimi (VCO2) ve maksimal oksijen tüketiminde (VO2max) azalmayla karakterizedir. Klasik olarak egzersiz toleransı VO2, VCO2, anaerobik eşik ölçümlerini içeren ergospirometre kullanılarak saptanır
Hastamız yürüme testi iyi olmadığı için ergospirometrik değerlendirmeye alınamadı. Birçok nöromuskuler hastalığın bir arada değerlendirilmesi sonucunda birçok araştırmacı düzenli bisiklet eğitiminden sonra oksijen kullanımını arttığını, submaksimal iş yükü ile kalp hızının azaldığını göstermişlerdir. İki araştırmada inflamatuvar miyoziti olan olgularda aerobik performansı arttırmak amacı ile planlanmayan güçlendirme ve aerobik egzersizlerin (düzenli bisiklet ve step aerobik) oksijen kullanımını arttırdığı bildirilmiştir
Literatürde PS’de, egzersiz ve rehabilitasyonla ilgili yayın bulunmamaktadır. Yapılan bir çalışmada mitokondrial miyopatili hastalarda kısa-dönem aerobik egzersiz eğitiminin yararlı olduğu gösterilmiştir. Mitokondrial miyopatili hastaların kısa dönem aerobik eğitime cevabı nonmetabolik miyopatili hastalar ve sedanter normal kişilerle karşılaştırılmış ve aerobik kapasitede artışın mitokondrial miyopatili hastalarda diğer iki gruba göre daha fazla olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada aerobik egzersiz eğitimi maksimum kalp hızının %70-85’inde korunduğu treadmill ile 8 hafta uygulanmıştır
Mitokondrial miyopatisi olan hastalarda yapılan bir çalışmada 12 hafta yapılan egzersiz tedavisinin kas metabolizması ve fiziksel fonksiyonda etkili olduğu gösterilmiştir. Mitokondrial miyopatili hastalarda kas aktivitesi boyunca sitozolik adenozin difosfat konsantrasyonunda değişikliklerle birlikte mitokondrinin bozulmuş duyarlılığı, anaerobik enerji yoluna artmış bağımlılık ve proton akışında adaptif artış vardır. Egzersiz tedavisi sonrası, mitokondrial fonksiyon ve kas kütlesinde proton akış oranında herhangi bir değişiklik olmaksızın iyileşme görülmüştür
Mitokondrial miyopatili hastalar ve kontrol grubu arasında yaş, cinsiyet ve fiziksel aktiviteden bağımsız önemli metabolik farklılıklar olduğu ve egzersiz tedavisinin mitokondrial miyopatili hastalarda mitokondrial fonksiyonların iyileşmesine yardımcı olabileceği belirtilmiştir.
Klasik olarak miyopatilerde rehabilitasyon üç devrede ele alınır: Ambulatuvar (erken) evre, tekerlekli sandalye evresi ve geç evre. Ambulatuvar (erken) evrede tedavi hedefleri mobiliteyi sürdürmek, kontraktürleri önlemek ve fonksiyonel bağımsızlık süresini mümkün olduğunca uzatmaktır. Tanı konduktan sonra hastaya ve ailesine, tedavi ekibi tedavinin her basamağında psikolojik destek sağlamalıdır. Hastanın kas kuvvet kaybı ve muskulotendinöz gelişimi dikkatle izlenmelidir. Manuel test ile kas kuvvet kaybı izlenerek hastalığın progresyon hızı ve prognozu belirlenebilir.
Kas kuvveti kaybı yılda %10’un üzerinde ise hastalığın seyri hızlıdır. Çocuk sırt üstü konumdan oturma pozisyonuna gelemiyorsa kas kuvvetinin %50’si kaybedilmiştir. Tipik olarak manuel kas testi kullanılırsa da hastalığın progresyonunu değerlendirmedeki rolü sınırlıdır, endurans ve yorgunluğu değerlendiremez. Daha duyarlı olan kantitatif yöntemlerle statik izometrik, dinamik izokinetik güç, yorgunluk ve endurans ölçülebilmektedir. Hangi nedenle olursa olsun bir kas zayıflığı söz konusu ise genel yaklaşım ‘kuvvetlendirme egzersizleri’ dir. Ancak nöromuskuler hastalıklarda kuvvetlendirme egzersizlerini takiben kuvvetsizliğin artabildiği bilinmektedir. Bu aşırı kullanıma bağlı (overuse) bağlı kas lifi dejenerasyonudur. Daha çok hızlı progresyon gösteren veya çok ileri kas güçsüzlüğü olan, yüksek dirençli anaerobik egzersizlerin ve eksantrik egzersizlerin yapıldığı olgularda görülür.
Kuvvetlendirme egzersizleri yoğunluk ve süre olarak submaksimal düzeyde olmalı ve aşırı kullanıma bağlı kuvvetsizlik gelişmesi önlenmelidir. Hasta tolere edebildiği oranda aerobik, yüksek tekrarlı egzersizlere teşvik edilmelidir. Aerobik egzersizler kardiyopulmoner ve muskuler sisteme yararlı bir stimulus sağlayacak düzeyde ancak enerjinin primer kaynağı olan anaerobik eşiğin altında olan ritmi uzun aktivitelerdir.
Nöromuskuler egzersizlerde uyulması gereken kurallar:
1. Egzersizler hastalığın erken döneminde başlamalıdır.
2. Yavaş progresyon gösteren veya statik hastalarda yapılmalıdır.
3. Submaksimal güçle yapılan çok tekrarlı aerobik egzersizler uygulanmalıdır.
En önemli kontraktürler ayak bileğinde plantar fleksiyon, diz ve kalçada fleksiyon, iliotibial bant, dirsek ve el bileği fleksiyon kontraktürleridir. Manuel kas testi ile 3 ve üstü ekstansör kas gücü olanlarda fleksiyon kontraktürü gelişiminin nadir olduğu bildirilmiştir. Hastalar ambule iken kontraktürler nadirdir, tekerlekli sandalyeye bağımlılıkla kuvvetle ilişkilidir. Erken tanı ve fizik tedavinin erken başlatılması önemlidir. İlerlemiş kontraktürler fikse hale geldiği zaman germe egzersizlerine cevap vermezler.
Tekerlekli sandalye devresinde ise skolyoz, alt ekstremite kontraktürleri, bası yaraları, obezite ve kardiyak komplikasyonlar başa çıkılması gereken sorunlardır. Düzenli olarak Holter monitörü ve ekokardiyografi ile takip gereklidir. Ventriküler ejeksiyon fraksiyonu %20’nin altına düşerse prognoz kötüdür. Günlük yaşam aktivitelerini kolaylaştıracak çeşitli yardımcı aletler önerilir: Geç devrede ise genel tıbbi bakım ve hemşirelik hizmetleri önemlidir. Ana sorunlar respiratuvar ve kardiyak sistemle ilgilidir. Respiratuvar yetmezlik önemli bir ölüm sebebidir. Kas güçsüzlüğü ilerledikçe ventilasyon desteği için gerekli süre artar ve hatta tüm gün destek gerekebilir
Bu dönemde tedavi hedefleri mobiliteyi sürdürmek, kontraktürleri önlemek ve fonksiyonel bağımsızlık süresini mümkün olduğunca uzatmaktır. Tanı konduktan sonra tedavi ekibi hastaya ve ailesine, tedavinin her basamağında psikolojik destek sağlamalıdır. Kuvvetlendirme egzersizleri, yoğunluk ve süre olarak submaksimal düzeyde olmalı ve aşırı kullanıma bağlı kuvvetsizlik gelişmesi önlenmelidir.
Hasta tolere edebildiği oranda aerobik, yüksek tekrarlı egzersizlere teşvik edilmelidir. Bu programı alan hastamızda, özellikle güçsüz olan proksimal alt ekstremite kaslarında manuel kas testindeki kas gücünde artış olduğunu ve yürüme mesafesi ile yürüme süresinin arttığını belirledik. Sonuç olarak, refrakter sideroblastik anemili hastalarda nadir bir tanı olan PS akla gelmelidir. Diğer mitokondrial miyopatilerde olduğu gibi PS’li hastalara da günlük yaşam aktiviteleri ve mobilitenin devamı için miyopati rehabilitasyonu programını takiben aerobik egzersiz reçetesi verilmelidir.