Kronik granülomatöz hastalık (KGH) X e bağlı geçiş gösteren herediter bir immun yetersizliktir. Sorun temel
olarak nötrofillerdedir. Nötrofillerin sayısı, kemotaksisi, fagazom oluşturması normal iken fagozom içerisinde
bakterinin öldürülmesi sorunludur, eksiktir.
Nötrofillerde fagozom içerisinde bakterilerin öldürülmesi süperoksit oluşturulmasına bağlıdır. Süperoksit oluşturulması da sitokrom oksidaz enzim sistemi (NADPH) sayesinde oluşur.
Yeterince H2O2 oluşturulamaz, bakteriler öldürülemez.
Etken olan bakteriler sıklıkla katalaz pozitif olan etkenlerdir . En sık görülen etken S aureustur.
Granülasyon dokusu ile karakterize, kronik süpüratif enfeksiyonlar vardır.
Ampiyem, akciğer apsesi, osteomiyelit, septik artrit, vb. görülebilir.
Tanısı NBT testi ile konulur. Test <%1 altındadır.
Tedavisinde antibiyotik kullanımı, gama interferon verilebilir. Dirençli ve ağır vakalarda KİT yapılmalıdır. KGH vakalarının bazılarında beraberinde eritrosit içinde G6PD eksikliği de görülebilir
————————————-
Bridges-Good sendromu , kronik granülomatöz bozukluk ve Quie sendromu olarak da bilinen kronik granülomatöz hastalık ( CGD ) , bağışıklık sisteminin belirli hücrelerinin reaktif oksijen bileşiklerini (çoğu önemli olan kusurlu fagosit NADPH oksidaz nedeniyle süperoksit radikali ) yutulan bazı patojenleri öldürmek için kullanılır
Bu durum birçok organda granülom oluşumuna yol açar . CGD, Amerika Birleşik Devletleri’nde yaklaşık 200.000 kişiden 1’ini etkiliyor ve her yıl yaklaşık 20 yeni vaka teşhis ediliyor.
Bu durum ilk olarak 1950’de Minnesota’dan 4 erkek çocukta keşfedildi ve 1957’de hastalıklarını anlatan bir yayında “çocukluğun ölümcül granülomatozu” olarak adlandırıldı. Kronik granülomatöz hastalığa neden olan altta yatan hücresel mekanizma 1967’de keşfedildi ve o zamandan beri yapılan araştırmalar, hastalığın altında yatan moleküler mekanizmaları daha da aydınlattı. Bernard Babior, beyaz kan hücrelerinin süperoksit üretimi kusurunu hastalığın nedeni ile ilişkilendirmede önemli katkılarda bulundu.
Klasik olarak, kronik granülomatöz hastalığı olan hastalarda, bağışıklık sistemlerinin hastalığa neden olan organizmalarla savaşma kapasitesinin azalması nedeniyle tekrarlayan enfeksiyon nöbetleri olacaktır. Edindikleri tekrarlayan enfeksiyonlar spesifiktir ve azalan sıklık sırasına göre:
Akciğer İltihaplanması
Cilt, Doku Ve Organların Apseleri
Septik Artrit
Osteomiyelit
Bakteriyemi / Fungemi
Selülit veya İmpetigo gibi yüzeysel cilt enfeksiyonları
CGD’li çoğu kişiye çocuklukta, genellikle 5 yaşından önce teşhis konur.
Erken teşhis önemlidir, çünkü bu kişilere enfeksiyonlar ortaya çıkmadan önce korunmak için antibiyotik verilebilir. Aynı X kromozomu üzerindeki iki genin yakınlığı nedeniyle küçük CGD hasta grupları da McLeod sendromundan etkilenebilir .
CGD’li kişiler bazen, normal bağışıklık sistemi olan kişilerde genellikle hastalığa neden olmayan organizmalarla enfekte olurlar.
CGD hastalarında hastalığa neden olan en yaygın organizmalar arasında şunlar yer alır:
Bakteriler (özellikle katalaz pozitif olanlar )
Stafilokok aureus .
Serratia marcescens .
Listeria türleri.
E. coli .
Klebsiella türleri.
Pseudomonas cepacia , diğer adıyla Burkholderia cepacia.
Nocardia .
Mantarlar
Aspergillus türleri. Aspergillus, CGD’li kişilerde enfeksiyona neden olma eğilimindedir ve Aspergillus türünden Aspergillus fumigatus , CGD’de en yaygın olanıdır.
Candida türleri.
CGD’li hastalar genellikle katalaz-negatif bakterilerin enfeksiyonlarına direnebilir, ancak katalaz-pozitif bakterilere duyarlıdır. Katalaz, birçok organizmada hidrojen peroksitin parçalanmasını katalize eden bir enzimdir. Katalaz (katalaz-negatif) içermeyen organizmaların neden olduğu enfeksiyonlarda, CGD’li konak organizma tarafından yapılan hidrojen peroksidi başarılı bir şekilde “ödünç alabilir” ve bunu enfeksiyonla savaşmak için kullanabilir.
Katalaz (katalaz-pozitif) olan organizmaların neden olduğu enfeksiyonlarda, bu “ödünç alma mekanizması” başarısız olur çünkü katalaz enzimi önce organizmadan ödünç alınacak herhangi bir hidrojen peroksiti parçalar. Bu nedenle, CGD hastasında, hidrojen peroksit, enfeksiyonla savaşmak için oksijen radikalleri yapmak için kullanılamaz ve hastayı katalaz-pozitif bakterilerin neden olduğu enfeksiyona karşı savunmasız bırakır.
Çoğu kronik granülomatöz hastalık vakası, X kromozomunda bir mutasyon olarak bulaşır ve bu nedenle ” X’e bağlı özellik ” olarak adlandırılır . X kromozomundaki etkilenen gen, gp91 proteini p91-PHOX’u kodlar ( 91, proteinin kDa cinsinden ağırlığıdır ; gp , glikoprotein anlamına gelir ). CGD ayrıca otozomal resesif bir şekilde de iletilebilir ( CYBA , NCF1 , NCF2 ve NCF4 aracılığıyla)) diğer PHOX proteinlerini etkileyen. Her iki CGD tipine neden olan mutasyon tipi çeşitlidir ve silmeler, çerçeve kayması, anlamsızlık ve yanlışlık olabilir.
Süperoksit sentezi için gerekli kofaktör olan düşük bir NADPH seviyesi, CGD’ye yol açabilir. Bu, düşük NADPH seviyeleri ile karakterize edilen glikoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliğine (G6PD) neden olan genetik kusur için homozigot olan kadınlarda bildirilmiştir
Fagositler (yani nötrofiller ve makrofajlar ), solunum patlaması olarak bilinen bir süreç olan, yutulduktan sonra ( fagositoz ) bakterileri yok etmek için reaktif oksijen türleri üretmek üzere bir enzime ihtiyaç duyar . Bu enzim “fagosit NADPH oksidaz ” ( PHOX ) olarak adlandırılır . Bu enzim NADPH’yi okside eder ve reaktif bir oksijen türü olan süperoksit anyonlarını üretmek için moleküler oksijeni azaltır . Süperoksit daha sonra süperoksit dismutaz tarafından peroksit ve moleküler oksijene orantısız hale getirilir .. Son olarak, miyeloperoksidaz tarafından klorür iyonlarını bakteriler için toksik olan hipoklorite ( ağartıcının aktif bileşeni ) oksitlemek için peroksit kullanılır . Bu nedenle, NADPH oksidaz, reaktif oksijen türleri yoluyla bakterilerin fagosit öldürmesi için kritiktir.
(Fagositler tarafından bakterileri öldürmek için diğer iki mekanizma kullanılır: nitrik oksit ve proteazlar , ancak ROS aracılı öldürmenin tek başına kaybı, kronik granülomatöz hastalığa neden olmak için yeterlidir.)
Fagosit NADPH oksidazın (PHOX) dört temel alt biriminden birindeki kusurların tümü, kusura bağlı olarak değişen şiddette CGD’ye neden olabilir. PHOX enzim kompleksinde kronik granülomatöz hastalığa yol açabilecek 410’dan fazla bilinen olası kusur vardır.
Kronik granülomatöz hastalıktan (CGD) şüphelenildiğinde nötrofil fonksiyon testi yapılmalı ve pozitif bulgular genotipleme ile doğrulanmalıdır. p47phox mutasyonu, bir sözde gen dönüşümünden kaynaklanır , dolayısıyla standart dizileme ile tespit edilemeyebilir; bu durumlarda, p47phox eksikliğini doğrulamak için bir immünoblot veya gen dozu tayini gerekebilir.
Genellikle CGD ile ilişkili patojenlerin neden olduğu enfeksiyonlar, fonksiyonel veya genetik taramayı başlatmalıdır; potansiyel olarak etkilenen çocukların neonatal veya erken postnatal taraması, ailede CGD öyküsü olan kişiler için önemlidir.
Nötrofil fonksiyon testleri: Bunlara nitroblue tetrazolyum (NBT) indirgeme testi, dihidrorhodamin (DHR) 123 testi, süperoksit üretiminin doğrudan ölçümü, sitokrom c indirgeme testi ve kemilüminesans dahildir . [17] DHR testi genellikle kullanımının kolay olması, objektif olması ve KGH’nin X’e bağlı ve otozomal formlarını ayırt edebilmesi nedeniyle tercih edilmektedir; ayrıca gp91phox taşıyıcılarının tespit edilmesini sağlar.
1-Nitroblue -tetrazolium (NBT) testi, kronik granülomatöz hastalık için orijinal ve en yaygın olarak bilinen testtir. CGD’de negatiftir yani maviye dönmez. Mavi puan ne kadar yüksekse, hücre reaktif oksijen türlerini üretmede o kadar iyidir. Bu test , in vitro uyarılan normal periferik kan nötrofilleri tarafından üretilen süperoksit tarafından NBT’nin çözünmeyen mavi bileşik formazan’a doğrudan indirgenmesine bağlıdır ; NADPH oksidaz yukarıda belirtilen reaksiyonu katalize eder ve NADPH aynı reaksiyonda oksitlenir. Yapması basit ve hızlı sonuç veren bu test sadece PHOX enzimlerinde bir sorun olup olmadığını söyler, ne kadar etkilendiklerini değil.
2-Dihidrorhodamin (DHR) 123 testi: Bu testte, nötrofillerin solunum patlaması, forbol miristat asetat (PMA) ile uyarılır ve dihidrorhodamin 123’ün (rodaminin flüoresan olmayan türevi) rodamin 123’e (yeşil flüoresan bileşik) oksidasyonu ile sonuçlanır. akış sitometrisi ile ölçülür . Bu test, kronik granülomatöz hastalığı olan hastalarda anormaldir (yani, stimülasyonla floresanda kayma olmaz). Ayrıca, kantitatif doğası, CGD taşıyıcılarında oksidaz pozitif fagosit alt popülasyonlarını oksidaz negatif fagosit alt popülasyonlarından ayırmaya ve gp91phox ve p47phox’taki eksiklikleri belirlemeye izin verir. DHR 123 testi ile değerlendirildiği üzere reaktif oksijen ara maddelerinin (ROI) ılımlı rezidüel rezidüel üretimi, rezidüel ROI üretimi az olan hastalardan önemli ölçüde daha az ciddi hastalık ve daha yüksek uzun süreli hayatta kalma olasılığı ile ilişkilidir. Öte yandan, tam miyeloperoksidaz eksikliği durumunda , DHR testi anormal sonuçlar verir (CGD için yanlış pozitif), çünkü akış sitometrisinden elde edilen DHR sinyali, bozulmamış NADPH oksidaz aktivitesine ve ayrıca bir miyeloperoksidaz varlığına bağlıdır. MPO); ancak, NBT testi normal süperoksit üretimini gösterir.
Genetik test: Anormal nötrofil fonksiyon testlerine dayalı olarak CGD teşhisi konulduktan sonra, sıra genetik teste geçmelidir. Yukarıda bahsedildiği gibi, p47phox kusurunun genetik olarak tanımlanması genellikle zordur çünkü buna psödogen dönüşümü neden olur ve tipik dizileme çalışmalarında gözden kaçabilir; bu durumda immünoblotlama veya akış sitometrisi, proteinin yokluğunu gösterebilir.
Doğum öncesi testler: Özellikle bir aile üyesine zaten CGD teşhisi konmuşsa yararlıdır. Bu test, fetal kandan nötrofillerin NADPH oksidaz aktivitesinin analizi ile yapılabilir. Amniyotik sıvı veya koryon villuslarından alınan örnekler risk altındaki aileler için daha erken ve daha güvenilir tanı sağlar.
Sınıflandırma
Kronik granülomatöz hastalık, genetik olarak heterojen bir immün yetmezlik grubunun adıdır. Çekirdek kusur, fagositik hücrelerin, serbest radikaller ve diğer toksik küçük moleküller üreten bir enzim sistemindeki kusurlar nedeniyle yuttukları organizmaları öldürmedeki başarısızlığıdır. Aşağıdakiler dahil birkaç tür vardır:
X’e bağlı kronik granülomatöz hastalık (CGD)
Otozomal resesif sitokrom b-negatif CGD
Otozomal resesif sitokrom b-pozitif CGD tip I
Otozomal resesif sitokrom b-pozitif CGD tip II
Atipik granülomatöz hastalık
Kronik granülomatöz hastalığın yönetimi iki hedef etrafında döner: 1) bir enfeksiyonun oluşmasını önlemek için antibiyotik profilaksisinin verilebilmesi için hastalığı erken teşhis etmek ve 2) hastayı durumu hakkında eğitmek, böylece bir enfeksiyon oluşur.
Antibiyotikler
Doktorlar genellikle bakteriyel enfeksiyonları önlemek için antibiyotik trimetoprim-sülfametoksazol reçete ederler. Bu ilaç ayrıca sindirim sistemindeki normal bakterileri koruma avantajına da sahiptir. Mantar enfeksiyonu genellikle itrakonazol ile önlenir, ancak vorikonazol adı verilen aynı türden daha yeni bir ilaç daha etkili olabilir. Bu ilacın bu amaçla kullanımı halen bilimsel araştırma aşamasındadır.
İmmünomodülasyon
İnterferon gamma-1b (Actimmune) formundaki interferon, CGD’de enfeksiyonun önlenmesi için Gıda ve İlaç İdaresi tarafından onaylanmıştır . KGH hastalarında enfeksiyonları %70 oranında azalttığı ve şiddetini azalttığı gösterilmiştir. Kesin mekanizması hala tam olarak anlaşılamamış olsa da, CGD hastalarına daha fazla bağışıklık fonksiyonu verme ve dolayısıyla enfeksiyonlarla daha fazla savaşma yeteneği sağlama yeteneğine sahiptir. Bu terapi birkaç yıldır CGD için standart tedavi olmuştur.
Hematopoietik kök hücre nakli (HSCT)
Eşleştirilmiş bir donörden hematopoietik kök hücre nakli, önemli bir risk taşımasa da tedavi edicidir.
Prognoz
Şu anda modern tedavi ile kronik granülomatöz hastalığın uzun vadeli sonuçlarını detaylandıran hiçbir çalışma yoktur. Tedavi edilmeyen çocuklar genellikle yaşamın ilk on yılında ölürler. X’e bağlı CGD’nin artan şiddeti, hastaların hayatta kalma oranlarının düşmesine neden olur, çünkü X’e bağlı hastaların %20’si 10 yaşına kadar CGD ile ilişkili nedenlerden ölürken, otozomal resesif hastaların %20’si 35 yaşına kadar ölür.
CGD’li hastaların bakımında uzmanlaşmış merkezlerden elde edilen son deneyimler, mevcut mortalitenin sırasıyla %3 ve %1’in altına düştüğünü göstermektedir . [34] CGD başlangıçta “ölümcül çocukluk çağı granülomatöz hastalığı” olarak adlandırıldı, çünkü hastalar profilaktik antimikrobiyal ajanların rutin kullanımından önceki ilk on yıllarını nadiren atlattı. Ortalama bir hasta şimdi en az 40 yıl hayatta kalıyor.
——————————
Dokuz aylık erkek hasta boyun sol tarafında şişlik ve ateş nedeniyle getiriliyor. Öyküsünden iki ay önce de benzer şikâyetleri olduğu öğreniliyor. Fizik muayenede sol submandibular bölgede 3×2 cm boyutlarında, üzeri kızarık, ağrılı, hareketli kitle palpe ediliyor. Laboratuvar incelemelerinde beyaz küre sayısı 18.000/mm3 olan hastanın periferik yaymasında sola kayma ve toksik granülasyon izleniyor. C-reaktif protein 12 mg/dL, eritrosit sedimentasyon hızı 50 mm/saat, IgG 1.640 mg/dL ve flow sitometrik oksidatif patlama testi (DHR) yetersiz olarak saptanıyor.
Bu hastadaki en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir?
A) Non-Hodgkin lenfoma
B) Ağır kombine immün yetmezlik
C) Kronik granülomatöz hastalık *************
D) Bruton hastalığı
E) Akut lenfoblastik lösemi
——————————
Kronik granülomatöz hastalıkla ilgili aşağıda verilen ifadelerden hangisi doğrudur?
A) Nötrofillerin trans endotelyal migrasyonunda sorun vardır
B) Nötrofillerin bakterinin fagositozunda sorun vardır
C) Nötrofillerde fagozom içerisinde artmış süperoksit oluşumu vardır.
D) Sıklıkla kanda yüksek IgE ile birliktedir.
E) Nötrofillerde fagozom içerisinde yeterince süperoksit
oluşturulamaz
CEVAP: E
Kronik granülomatöz hastalık (KGH) X e bağlı geçiş gösteren herediter bir immun yetersizliktir. Sorun temel olarak nötrofillerdedir. Nötrofillerin sayısı, kemotaksisi, fagazom oluşturması normal iken fagozom içerisinde bakterinin öldürülmesi sorunludur, eksiktir. Nötrofillerde fagozom içerisinde bakterilerin öldürülmesi süperoksit oluşturulmasına bağlıdır. Süperoksit oluşturulması da sitokrom oksidaz enzim sistemi (NADPH) sayesinde oluşur.
Yeterince H2O2 oluşturulamaz, bakteriler öldürülemez. Etken olan bakteriler sıklıkla katalaz pozitif olan etkenlerdir .
En sık görülen etken S aureustur. Granülasyon dokusu ile karakterize, kronik süpüratif enfeksiyonlar vardır. Ampiyem, akciğer apsesi, osteomiyelit, septik artrit, vb. görülebilir.
Tanısı NBT testi ile konulur. Test <%1 altındadır.
Tedavisinde antibiyotik kullanımı, gama interferon verilebilir. Dirençli ve ağır vakalarda KİT yapılmalıdır.
KGH vakalarının bazılarında beraberinde eritrosit içinde G6PD eksikliği de görülebilir.
Aşağıdakilerden hangisi kronik granülomatoz hastalık için yanlıştır?
A) X-Linked veya otozomal resesif geçiş gösterir
B) En sık enfeksiyon yapan ajan Staphylococcus Aureus’tur
C) Tanıda en duyarlı test nitroblue tetrazolium (NBT) testidir
D) En iyi tedavi kemik iliği transplantasyonudur
E) Medikal tedavide interferon gama kullanılır
Doğru cevap: C
Kemotaksi, opsonizasyon ve fagositoz normal iken bakterisidal aktivitenin bozuk olduğu hastalık…Kronik granülomatöz hastalık
Kronik granülomatöz hastalık en sık klinik bulgu… Geç iyileşen tekrarlayan stafilokoksik boyun enfeksiyonları
Kronik granülomatöz hastalık tanısı nasıl konulur …NBT (nitroblue tetrazolium) veya dihidrorodamin testi
Kronik granülomatöz hastalıkta en sık ölüm nedeni…Aspergillus pnömonisi
Çeşitli konjenital hastalıklar S.aureus enfeksiyonunun sıklığını arttırır: Hiper IgE sendromu (Job-Buckley sendromu), kronik granülomatöz hastalık ve Wiskott Aldrich sendromu gibi.
———-
Aşağıdaki immun yetmezlik ve ayırt edici özelliklerini içeren eşleşmelerinden hangisi doğru değildir?
A) Bruton hastalığı – Polio aşısı sonrası paralitik poliomyelit
B) Kronik granülomatöz hastalık- Hipogammaglobulinemi ve menenjit***
C) Pürin nükleozid fosforilaz eksikliği – Hipoürisemi ve nöromotor retardasyon
D) Wiskott-Aldrich sendromu – Trombositopeni ve egzema
E) Adenozin deaminaz eksikliği – Kosta anomalileri ve ağır lenfopeni
Doğru cevap: B
——————–
Aşağıdaki immün yetmezliklerin hangisinde katalaz pozitif bakterilerin öldürülmesinde defekt vardır?
A) Chediak-Higashi sendromu
B) Lökosit adezyon defekti
C) Miyeloperoksidaz eksikliği
D) Kronik granülomatöz hastalık ****
E) Shcwachman sendromu
Doğru cevap: D
———————-
2 yaşında erkek çocuk tekrarlayan selülit enfeksiyonu,geç iyileşen boyun apseleri ki buradan yapılan yaymada staf.aureus ürediği tespit ediliyor. Safrasız kusmalarıda mevcut olan hastanın laboratuvarında IGE seviyeleri normal olduğuna göre bu tablodan sorumlu olması beklenen en olası durum aşağıda kilerden hangisidir?
A) STAT3 Defekti
B) C1 q yetersizliği
C) NADPH oksidaz enzim defekti ***************
D) IL-12 mutasyonu
E)AIRE gen mutasyonu
KRONİK GRANÜL0MATÖZ HASTALIK
NADPH oksidaz eksiktir.
Temel bozukluk bakterisidal aktivitedir.
Katalaz pozitif bakteri öldürelemez.
Selülit,geçmeyen boyun abseleri
Mortal olabilen asperjillus enfeksiyonları
Pilor stenozu görülebilir.(Granüloma bağlı olarak)***
Tanı: NBT testi
DHR-123 testi flowsitometrik inceleme
1-STAT3 Defekti:Job sendromu OD kalıtım,staf abseleri,osteopeni, lgE>2000 kaba yüz görünümü
2- C1q yetersizliği: SLE,vaskulit…
3- IL-12 mutasyonu:TBC,Listeria enfeksiyonları
4- AIRE gen mutasyonu:Hipoparatiroidi,Adrenal yetmezlik,
Kandida enfeksyonu