Üst Üriner Sistem Ürotelyal Karsinomları (UTUC) ve Nefroüreterektomi

yazar

Üst Üriner Sistem Ürotelyal Karsinomları (UTUC), renal kalikslerden başlayarak renal pelvis ve üreter boyunca distal üreter orifisine kadar uzanan ürotelyumdan köken alan malignitelerdir. Tüm ürotelyal kanserlerin yaklaşık %5–10’unu oluştururlar.

Mesane kanseri ile aynı histolojik kökene sahip olsalar da, embriyolojik, anatomik ve moleküler farklılıklar nedeniyle tanı anında olguların yaklaşık %60’ı kasa invaze (ileri evre) olarak saptanır (mesane kanserinde bu oran %15–20’dir).

1. Epidemiyoloji, Risk Faktörleri ve Genetik Bağlantı

  • Yerleşim Dağılımı: Renal pelvis ve kalikslerde 2 kat daha sık görülür (Distal üreter %70, orta üreter %25, proksimal üreter %5). Olguların %17’sinde eş zamanlı (senkron) mesane kanseri bulunur ve tedavi sonrası %22–47 oranında mesanede metakron nüks gelişir.
  • Çevresel Risk Faktörleri:
    • Sigara ve Aromatik Aminler: En sık çevresel risk faktörüdür (riski 2.5–7 kat artırır).
    • Aristolohik Asit Nefropatisi (Balkan Endemik Nefropatisi ve Çin Bitkisel Zayıflama Çayları): TP53 geninde karakteristik A:T → T:A transversiyon mutasyonlarına yol açar.
    • Fenasetin (analjezik nefropatisi) ve Siklofosfamid maruziyeti.
  • Kalıtsal Yatkınlık — Lynch Sendromu (HNPCC) (Kritik Sınav Bilgisi):
    • UTUC, Lynch sendromunun kolorektal ve endometrium kanserinden sonraki en sık üçüncü ekstragastrointestinal malignitesidir (özellikle MSH2 mutasyonunda risk en yüksektir).
    • < 60 yaş tüm UTUC hastalarında, kişisel/ailevi Lynch spektrumu (kolon, endometrium, over) kanser öyküsü olanlarda tümör dokusunda mutlaka MMR immünohistokimyası (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) ve MSI testi yapılmalıdır.
  • Moleküler Profil Farkı: UTUC tümörleri mesane kanserine kıyasla FGFR3 mutasyonları açısından çok daha zengindir (özellikle düşük dereceli papiller UTUC’lerde >%70).

2. Tanı ve Preoperatif Evreleme

  • Altın Standart Görüntüleme: BT Ürografi (CTU) (ekskretuvar faz dahil) en yüksek tanısal doğruluğa (duyarlılık %92, özgüllük %95) sahip görüntüleme yöntemidir. Kontrendike ise MR Ürografi kullanılır.
  • Sistoskopi ve İdrar Sitolojisi: Eş zamanlı mesane tümörünü dışlamak için üretrasistoskopi zorunludur. Selektif üst sistem sitolojisi yüksek dereceli tümörlerde duyarlıdır.
  • Diagnostik Üreterorenoskopi (URS) ve Biyopsi:
    • BT ürografi ve sitoloji ile kesin tanı konulamıyorsa veya böbrek koruyucu (endoskopik) tedavi planlanıyorsa yapılır.
    • Önemli Klinik Nüans: Preoperatif URS yapılması, intravezikal (mesane içi) nüks riskini hafif artırabilir; bu nedenle URS sonrası tek doz intravezikal kemoterapi veya radikal cerrahi sonrası tek doz intravezikal kemoterapi uygulanması önerilir.

3. EAU (Avrupa Üroloji Derneği) Risk Sınıflandırması

Tedavi seçimi, tümörün Düşük Riskli mi yoksa Yüksek Riskli mi olduğuna göre belirlenir:

Risk GrubuKriterler (Düşük risk için TÜM kriterler sağlanmalıdır; tek bir yüksek risk kriteri hastayı Yüksek Riskli yapar)
Düşük Riskli UTUC• Unifokal (tek odak) hastalık
• Tümör boyutu < 2 cm
• Negatif yüksek dereceli sitoloji
• URS biyopsisinde düşük dereceli (low-grade) histoloji
• BT ürografide invazyon bulgusu olmaması
Yüksek Riskli UTUC• Hidronefroz varlığı (en güçlü preoperatif invazyon göstergelerinden biridir)
• Tümör boyutu ≥ 2 cm
• Yüksek dereceli (high-grade) sitoloji veya biyopsi
• Multifokal hastalık
• Önceki radikal sistektomi öyküsü (mesane kanseri nedeniyle)
• Varyant histoloji (mikropapiller, sarkomatoid, skuamöz diferansiyasyon vb.)

4. Cerrahi Tedavi Yaklaşımları

A. Böbrek Koruyucu Cerrahi (Kidney-Sparing Surgery — KSS)

  • Endikasyonlar: Tüm Düşük Riskli UTUC olguları ile soliter böbrek, bilateral tümör veya ciddi kronik böbrek yetmezliği (zorunlu endikasyon) olan seçilmiş hastalardır.
  • Yöntemler:
    • Endoskopik Lazer Ablasyon (Holmium:YAG veya Thulium Lazer): Fleksibl üreterorenoskopi ile tümörün ablasyonu.
    • Segmental Üreterektomi: Özellikle distal üreter yerleşimli tümörlerde tümörlü segmentin çıkarılıp üreteroneosistostomi (psoas hitch / Boari flebi) yapılmasıdır. Yüksek riskli seçilmiş distal üreter tümörlerinde dahi radikal nefroüreterektomiye benzer onkolojik sonuçlar verir.
    • İntrakaviter Tedavi (Jel Mitomisin — Jelmyto): Düşük dereceli, rezeke edilemeyen veya rezidü kalan üst sistem tümörlerinde ters termal jelleşme özelliğine sahip mitomisin solüsyonu kullanılır.

B. Radikal Nefroüreterektomi (RNU) ve Mesane Kafı Eksizyonu

Tüm Yüksek Riskli UTUC olgularında altın standart tedavidir. Üç zorunlu cerrahi bileşenden oluşur:

  1. Böbrek ve Perinefrik Yağ Dokusunun Eksizyonu: Gerota fasyası içinde böbreğin tam rezeksiyonu.
  2. Üreterin Tamamının ve İntramural Segmentin Çıkarılması (Bladder Cuff Excision):
    • Üreterin mesane duvarı içindeki intramural kısmı ve üreteral orifis (mesane kafı) tamamen çıkarılmalıdır.
    • Güdük üreter bırakılması halinde güdükte nüks oranı %30–65‘tir.
    • Cerrahi Teknikler: Açık ekstravezikal/transvezikal eksizyon en güvenilir yöntemdir. Laparoskopik/robotik cerrahide üreter orifisinin transüretral rezeksiyonla ayrılması (“pluck” tekniği) distal üreter tümörlerinde kontrendikedir (tümör ekimi riski nedeniyle).
  3. Şablon Bazlı Lenf Nodu Disseksiyonu (Template-Based LND):
    • Yüksek riskli (T2–T4) olgularda evreleme doğruluğunu artırır ve sağkalım avantajı sağlar:
      • Sağ Renal Pelvis / Üst-Orta Üreter: Renal hilus, parakaval, prekaval ve interaortokaval lenf nodları.
      • Sol Renal Pelvis / Üst-Orta Üreter: Renal hilus, paraaortik ve preaortik lenf nodları.
      • Alt (Distal) Üreter: İpsilateral obturator, eksternal iliak, internal iliak ve ana iliak lenf nodları.

5. Perioperatif Sistemik ve İntravezikal Tedaviler (Kritik Çalışmalar)

  • Tek Doz İntravezikal Kemoterapi (ODMIT-C Çalışması):
    • Radikal nefroüreterektomi sonrasında mesane içinde dökülen tümör hücrelerinin implantasyonunu önlemek amacıyla (genellikle kateter çekilmeden önce, mesane kafı onarımı sızdırmazlığı doğrulandıktan sonra) tek doz intravezikal Mitomisin C (veya Pirarubisin/Gemsitabin) uygulanması mesane nüks riskini %40–50 oranında azaltır (Standart öneri).
  • Neoadjuvan Kemoterapi (NAC):
    • Nefrektomi sonrası hastaların büyük çoğunluğunda glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) < 60 mL/dk altına düştüğü için sisplatin bazlı kemoterapi şansı kaybolur. Bu nedenle yüksek riskli ve böbrek fonksiyonları uygun hastalarda ameliyat öncesi sisplatin bazlı neoadjuvan kemoterapi (ddMVAC veya Gemsitabin-Sisplatin) patolojik tam yanıt ve sağkalım avantajı sağlar.
  • Adjuvan Kemoterapi (POUT Çalışması):
    • Neoadjuvan kemoterapi almamış ve RNU patolojisinde pT2–pT4 ve/veya pN+ saptanan hastalarda, ameliyattan sonraki 90 gün içinde başlanan 4 kür adjuvan Gemsitabin + Sisplatin (eGFR 30–49 ise Karboplatin) hastalıksız sağkalımı (DFS) anlamlı şekilde uzatır.
  • Adjuvan İmmünoterapi (CheckMate 274):
    • Yüksek riskli kas invaziv hastalıkta (neoadjuvan kemoterapi sonrası ypT2–T4/ypN+ veya sisplatin alamayan pT3–T4/pN+) adjuvan Nivolumab (1 yıl) hastalıksız sağkalımı artırır.
  • Metastatik Hastalıkta Güncel Standartlar:
    • Birinci basamakta Enfortumab Vedotin (Nectin-4 ADC) + Pembrolizumab kombinasyonu (EV-302 çalışması) standart kemoterapiye üstünlüğü kanıtlanmış yeni standarttır.
    • FGFR2/FGFR3 mutasyonu/füzyonu taşıyan metastatik UTUC olgularında Erdafitinib (THOR çalışması) hedefe yönelik tedavi olarak kullanılır.

2 yaşında kadın hasta, ağrısız makroskopik hematüri şikayeti ile başvuruyor. Özgeçmişinde 46 yaşında endometrium kanseri nedeniyle total histerektomi operasyonu geçirdiği öğreniliyor. Yapılan BT ürografide sol renal pelviste 2.8 cm boyutunda dolum defekti ve sol böbrekte hafif hidronefroz izleniyor; karşı böbrek ve mesane sistoskopisi normal bulunuyor. İdrar sitolojisinde yüksek dereceli ürotelyal karsinom hücreleri saptanıyor. Glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) 78 mL/dk olan hastaya sol radikal nefroüreterektomi + mesane kafı eksizyonu ve şablon bazlı lenfadenektomi planlanıyor.

Bu hastanın klinik yönetimi ve perioperatif yaklaşımı ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi yanlıştır?

A) Genç yaşta UTUC tanısı alması ve endometrium kanseri öyküsü bulunması nedeniyle tümör dokusunda MMR immünohistokimyası (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) ve mikrosatellit instabilitesi (MSI) incelemesi yapılmalıdır.
B) Nefrektomi sonrası böbrek fonksiyonlarında beklenen düşüş nedeniyle hastanın sisplatin uygunluğunu kaybetme riski yüksek olduğundan, cerrahi öncesi sisplatin bazlı neoadjuvan kemoterapi verilmesi güçlü şekilde düşünülmelidir.
C) Radikal nefroüreterektomi sırasında sol renal hilus, paraaortik ve preaortik lenf nodlarını içeren şablon bazlı lenf nodu disseksiyonu uygulanmalıdır.
D) Postoperatif dönemde mesane içi (intravezikal) nüks riskini azaltmak amacıyla, mesane kafı onarımının sızdırmazlığı doğrulandıktan sonra kateter çekilmeden önce tek doz intravezikal Mitomisin C uygulanmalıdır.
E) Nihai patoloji sonucunda kas invaziv hastalık (pT3N0) saptanır ve hasta neoadjuvan kemoterapi almamış olursa, ameliyattan sonra adjuvan tedavi olarak yalnızca intravezikal BCG instilasyonu uygulanması standart yaklaşımdır.

Cevap Anahtarı ve Detaylı YDUS Açıklaması

Doğru Cevap (Yanlış Olan İfade): E

  • E Şıkkının Detaylı Açıklaması (Yanlış İfade):
    • POUT Çalışması ve güncel EAU/NCCN kılavuzlarına göre; neoadjuvan kemoterapi almamış ve radikal nefroüreterektomi sonrası patolojisinde kas invaziv (pT2–pT4) veya lenf nodu pozitif (pN+) UTUC saptanan hastalarda standart adjuvan tedavi sistemik kemoterapidir (4 kür Gemsitabin + Sisplatin veya eGFR 30–49 ise Karboplatin).
    • İntravezikal BCG yalnızca kasa invaze olmayan (Tis, Ta, T1) yüksek riskli mesane kanserlerinde veya seçilmiş yüzeyel üst sistem karsinoma in situ (CIS) olgularında intrakaviter olarak kullanılır; kas invaziv (pT3) UTUC’nin sistemik adjuvan tedavisinde yeri yoktur.
  • Diğer Seçeneklerin Klinik ve Akademik Doğrulaması:
    • A Şıkkı Doğrudur: < 60 yaş tüm UTUC hastalarında ve kişisel veya ailevi Lynch sendromu spektrumu (kolon, endometrium, over) kanser öyküsü bulunanlarda Lynch sendromu taraması için tümör dokusunda MMR protein kaybı (özellikle MSH2 mutasyonu UTUC ile en sık ilişkili gendir) ve MSI testi yapılması zorunludur.
    • B Şıkkı Doğrudur: Bu hastada hidronefroz, tümör boyutunun ≥ 2 cm olması (2.8 cm) ve yüksek dereceli sitoloji nedeniyle Yüksek Riskli UTUC mevcuttur. Radikal nefroüreterektomi sonrası hastaların büyük çoğunluğunda eGFR < 60 mL/dk altına düşerek sisplatin verme şansı kaybedildiği için, eGFR değeri henüz normalken (78 mL/dk) sisplatin bazlı neoadjuvan kemoterapi verilmesi en güçlü öneridir.
    • C Şıkkı Doğrudur: Yüksek riskli sol renal pelvis tümörlerinde anatomik lenfatik drenaj yolağı gereği sol renal hilus, paraaortik ve preaortik lenf nodlarını içeren şablon bazlı lenfadenektomi yapılmalıdır (sağ tarafta ise renal hilus, parakaval, prekaval ve interaortokaval istasyonlar çıkarılır).
    • D Şıkkı Doğrudur: ODMIT-C randomize kontrollü çalışması, radikal nefroüreterektomi sonrasında mesane içine dökülen tümör hücrelerinin ekilmesini önlemek için uygulanan tek doz intravezikal Mitomisin C (veya Pirarubisin/Gemsitabin) tedavisinin metakron mesane nüksünü %40–50 oranında azalttığını kanıtlamıştır. İlacın ekstravazasyonunu önlemek için sistografi veya klinik olarak mesane kafı onarımının sızdırmazlığı doğrulandıktan sonra uygulanır.