Merkel Hücreli Karsinom, Dermatofibrosarkoma Protuberans (DFSP — t(17;22) COL1A1-PDGFB, Geniş Eksizyon vs. Mohs) ve Ekstramammar Paget Hastalığı

1. Merkel Hücreli Karsinom (MCC)

Merkel Hücreli Karsinom, derinin nöroendokrin kökenli (mekanoreseptör Merkel hücreleri veya epidermal kök hücreler) nadir, ancak melanomdan bile daha agresif seyreden, yüksek lokal nüks, erken lenfatik ve hematojen metastaz potansiyeline sahip kutanöz malignitesidir.

Etiyoloji ve Patogenez (İki Ana Yol)

1. Merkel Hücreli Polyomavirüs (MCPyV) İlişkili (%80): Virüs DNA’sının konak genomuna klonal entegrasyonu ve viral T-antijenlerinin (Large T ve Small T) RB1 ile p53 tümör baskılayıcılarını inaktive etmesiyle gelişir. Tümör mutasyon yükü (TMB) düşüktür.
2. Ultraviyole (UV) Hasarı İlişkili (%20): MCPyV negatiftir; yüksek UV maruziyetine bağlı çok yüksek tümör mutasyon yükü (TMB-H) ve yoğun TP53 ile RB1 mutasyonları taşır.

Klinik Özellikler (AEIOU Kısaltması)

Hastaların %90’ından fazlası şu beş özellikten en az üçünü taşır:

• Asymptomatic (Asemptomatik / ağrısız)
• Expanding rapidly (Hızlı büyüyen, genellikle < 3 ayda belirginleşen kırmızı-mor nodül/plak)
• Immune suppression (İmmünsüpresyon — organ nakli, KLL, HIV öyküsü riski 10–30 kat artırır)
• Older than 50 years (50 yaş üzeri)
• UV-exposed skin (Baş-boyun ve ekstremiteler gibi güneş gören bölgeler)

İmmünohistokimyasal Tanı (Sınav Tuzağı)

Küçük yuvarlak mavi hücreli tümörlerle (küçük hücreli akciğer kanseri metastazı, melanom, lenfoma) karışır:

• Pozitifler: CK20 (karakteristik perinükleer noktasal / dot-like boyanma — altın standart), Sinaptofizin, Kromogranin A, CD56 ve MCPyV antikoru.
• Negatifler: TTF-1 (küçük hücreli akciğer kanseri metastazından ayırır — en kritik sınav sorusudur), S100 / SOX10 / HMB-45 (melanomdan ayırır) ve LCA/CD45 (lenfomadan ayırır).

Cerrahi ve Multimodal Tedavi

• Primer Tümör Cerrahisi: Klinik olarak negatif sınır elde edecek şekilde 1 – 2 cm geniş lokal eksizyon (WLE) veya fonksiyonel/kozmetik açıdan hassas bölgelerde (yüz) Mohs mikrografik cerrahisi uygulanır.
• Sentinel Lenf Nodu Biyopsisi (SLNB): Primer tümör boyutundan bağımsız olarak (çok küçük T1 tümörlerde bile ~%25–30 okült nodal metastaz riski vardır) klinik N0 olan TÜM hastalara SLNB zorunludur. SLNB mutlaka geniş eksizyondan önce (veya aynı seansta eksizyondan hemen önce) yapılmalıdır.
• Adjuvan Radyoterapi: MCC son derece radyosensitif bir tümördür. Primer tümör > 1 cm ise, lenfovasküler invazyon varsa, cerrahi sınır yakınsa veya baş-boyun yerleşimliyse primer tümör yatağına adjuvan RT önerilir. SLN pozitifliğinde lenfatik havzaya RT veya tamamlayıcı lenfadenektomi uygulanır.
• İleri Evre ve Neoadjuvan İmmünoterapi: Metastatik veya anrezektabl hastalıkta kemoterapi yerine anti-PD-1 / anti-PD-L1 immünoterapileri (Avelumab, Pembrolizumab, Retifanlimab) birinci basamak standarttır.

2. Dermatofibrosarkoma Protuberans (DFSP)

DFSP, dermisten köken alan, subkutan yağ dokusuna ve fasyaya doğru parmak benzeri (tentaküler / bal peteği) asimetrik uzantılarla infiltre olan, çok yüksek lokal nüks (%20–50) riskine sahip ancak uzak metastaz oranı çok düşük (<%1–4) olan düşük-orta dereceli fibrohistiyositik sarkomdur.

Moleküler Patogenez (Altın Standart Tanı)

• Olguların >%90’ında karakteristik dengesiz resiprokal translokasyon olan t(17;22)(q22;q13) veya süpernümerer halka kromozom varlığına bağlı COL1A1–PDGFB gen füzyonu saptanır.
• Bu füzyon sonucunda Trombosit Kaynaklı Büyüme Faktörü Beta (PDGFB) aşırı üretilir ve tümör hücrelerindeki PDGFR-β reseptörünü sürekli otokrin olarak uyararak tümör büyümesini tetikler.
• İmmünohistokimya: CD34 güçlü ve diffüz pozitiftir; Factor XIIIa negatiftir (dermatofibromdan ayırır — dermatofibromda tam tersi Factor XIIIa+, CD34- görülür).
• Fibrosarkomatöz Dönüşüm (FS-DFSP): Olguların %10–15’inde gelişir; CD34 kaybı, yüksek mitotik aktivite ve balık sırtı (herringbone) patern ile karakterizedir. Bu alt tipte uzak metastaz (akciğer) riski %10–15’e yükselir.

Cerrahi Tedavi: Geniş Lokal Eksizyon (WLE) vs. Mohs Mikrografik Cerrahisi (MMS)

DFSP’nin mikroskobik uzantıları klinik olarak palpe edilen sınırların çok ötesine geçtiği için standart dar eksizyonlarda nüks kaçınılmazdır.

• Hedefe Yönelik Sistemik Tedavi (İmatinib): Anrezektabl, nüks etmiş veya cerrahinin ciddi fonksiyonel/kozmetik morbidite yaratacağı lokal ileri olgularda t(17;22) COL1A1-PDGFB füzyonu pozitifse, tirozin kinaz inhibitörü İmatinib mesilat neoadjuvan (tümörü küçültmek için) veya palyatif amaçla yüksek yanıt oranlarıyla kullanılır (Not: Translokasyon negatif veya fibrosarkomatöz dönüşümlü olgularda İmatinib yanıtı düşüktür).
• Lenf Nodu Yaklaşımı: Lenfatik metastaz çok nadir (<%1) olduğu için rutin SLNB yapılmaz.

3. Ekstramammar Paget Hastalığı (EMPD)

EMPD, memenin Paget hastalığına histolojik olarak benzeyen ancak apokrin ter bezlerinden zengin anatomik bölgelerde (en sık vulva [%65], perianal bölge, skrotum, penis ve aksilla) ortaya çıkan nadir bir intraepitelyal adenokarsinomdur.

Sınıflandırma ve Altta Yatan Malignite İlişkisi (Kritik Sınav Ayrımı)

1. Primer Kutanöz EMPD (Tip 1): Epidermis içindeki apokrin bez kanallarından veya Toker hücrelerinden doğrudan köken alır. Başlangıçta in-situ (intraepitelyal) seyreder; ancak bazal membranı aşıp dermise invaze olursa lenfatik ve uzak metastaz yapar.
2. Sekonder EMPD (Tip 2 — Altta Yatan Visseral Malignite Yayılımı): Komşu bir iç organ adenokarsinomunun epidermise epidermotropik yayılımıdır:
   • Perianal EMPD olgularının %25–35’inde altta yatan rektal / anal kanal adenokarsinomu bulunur.
   • Vulvar veya Skrotal/Penil EMPD olgularının %10–20’sinde altta yatan ürotelyal (mesane/üretra) karsinom veya serviks/vajina adenokarsinomu eşlik eder.

Patolojik ve İmmünohistokimyasal Ayırıcı Tanı

• Histoloji: Epidermis içinde soluk, geniş sitoplazmalı, büyük nükleuslu Paget hücreleri görülür. Sitoplazmalarında müsin bulunduğu için PAS (diyastaz dirençli), Müsisikarmen ve Alcian Blue pozitiftir (Bowen hastalığı ve amelanotik melanomdan ayırır).
• İmmünohistokimya ile Primer vs. Sekonder Ayrımı:
  • Primer EMPD: CK7 (+), GCDFP-15 (+), HER2/neu (+) (olguların %30–40’ında HER2 amplifikasyonu vardır), CK20 (-), CDX2 (-), Üroplakin III (-).
  • Sekonder (Kolorektal Kökenli) EMPD: CK20 (+), CDX2 (+), GCDFP-15 (-).
  • Sekonder (Ürotelyal Kökenli) EMPD: CK20 (+), Üroplakin III (+), GATA3 (+), GCDFP-15 (-).

Preoperatif Tarama ve Cerrahi Tedavi

• Zorunlu Preoperatif Tarama: Tanı konulan her hastada altta yatan okült maligniteyi dışlamak için kolonoskopi, sistoskopi / idrar sitolojisi, pelvik muayene / Pap smear, mamografi ve torakoabdominopelvik BT yapılmalıdır.
• Cerrahi Zorluk (“Skip” Lezyonlar ve Subklinik Uzantı): EMPD hücreleri normal görünen derinin çok ötesine mikroskobik olarak yayılır ve kesintili (skip / multifokal) odaklar oluşturur. Bu nedenle klasik geniş eksizyonlarda dahi pozitif cerrahi sınır ve lokal nüks oranı %30–60 gibi çok yüksek düzeylerdedir.
• Cerrahi Yöntemler:
  • Mohs Mikrografik Cerrahisi (MMS) veya “Clock-Face” (Saat Kadranı) Haritalama Biyopsileri: Cerrahi öncesinde lezyon çevresinden 1–2 cm dışarıdan saat yönünde çoklu haritalama biyopsileri alınarak subklinik sınır belirlenir ve ardından 1–2 cm negatif sınırla geniş lokal eksizyon (veya yüzeyel vulvektomi) yapılır.
  • Lenf Nodu Değerlendirmesi: Hastalık in-situ ise lenfadenektomi/SLNB gerekmez; ancak > 1 mm dermal invazyon saptanırsa inguinofemoral SLNB önerilir.
• Cerrahi Dışı / Adjuvan Seçenekler: Cerrahiye uygun olmayan veya çok yaygın nüks in-situ olgularda topikal İmikimod %5 krem, fotodinamik terapi (PDT) veya radyoterapi uygulanabilir. Metastatik HER2-pozitif EMPD olgularında Trastuzumab bazlı tedaviler etkilidir.

Üç Tümörün Karşılaştırmalı YDUS Özet Tablosu