Patobiyoloji
Hipofiz tümörlerinin büyük bir kısmı klinik olarak salgı yapmayan veya fonksiyonel olmayan (nonfonksiyonel) adenomlar olarak sınıflandırılır. Ancak bu tümörlerin çoğunluğu (%70 ila %80’i), LH veya FSH’ın ya α-alt birimini (alfa-subunit) ya da β-alt birimini (beta-subunit) küçük miktarlarda salgılar (ki bunun klinik bir belirtisi yoktur). Nadiren de hem α hem de β alt birimlerini içeren intakt (bütün) LH veya FSH salgılarlar.
- FSH salgısı LH’ye göre daha yaygındır.
- Serbest α-alt birimleri ise β-alt birimlerine kıyasla daha sık görülür.
Bu tümörlerin moleküler temeli hakkında çok az şey bilinmektedir.
Klinik Belirtiler
Gonadotropinomaların çoğu, boyutları nedeniyle görme alanı problemleri veya baş ağrısı gibi nörolojik bulgulara yol açmadığı sürece klinik olarak sessizdir (silent). Salgılanan gonadotropinler gonadları (yumurtalık/testis) uyarmada etkisiz olduğu için hastalar genellikle hipogonadizm tablosu ile başvururlar:
- Premenopozal kadınlarda: Yumurtalık kistleri (ovaryan kistler) ve adet düzensizlikleri görülebilir.
- Erkeklerde: Düşük testosteron seviyelerine bağlı olarak yaygın şekilde hipogonadizm gelişir; ancak FSH salgılayan tümörler nedeniyle testis büyümesi (testiküler büyüme) de ortaya çıkabilir.
- Nadir görülen LH salgılayan tümörlerde ise erkeklerde testosteron ve hemoglobin seviyelerinde yükselme saptanır.
Tanı ve Tedavi
Bu tümörlerle benzersiz bir şekilde ilişkilendirilmiş spesifik bir klinik sendrom yoktur. Bazı hastalarda prolaktin seviyelerinde spesifik olmayan hafif/orta düzeyde yükselmeler görülebilir; ancak vakaların neredeyse tamamına ameliyat sonrası (postoperatif) cerrahi spesimenin (doku örneğinin) analiziyle tanı konur.
Gonadotropin salgılayan tümörlerin veya nonfonksiyonel adenomların temel semptomları lokal kitle etkisine ve sellar bölge dışına uzanımıyla (ekstrasellar uzanım) ilişkili olduğundan, tedavinin birincil amacı tümör boyutunu küçültmektir:
- Transsfenoidal cerrahi: Genellikle hipopitüitarizmi ve görme alanı bozukluklarını tamamen veya kısmen geri döndürebilir; ancak tümörler genellikle büyük boyutlu olduğundan cerrahi nadiren tam kür (şifa) sağlar.
- Postoperatif radyoterapi: Minimal kalıntı tümörü olan hastalara fayda sağlayabilir.
- Takip: Postoperatif MRG’de tümör izlenmiyorsa, görme alanı testi ve bilgisayarlı tomografi (BT) veya MRG ile yıllık izlem endikedir. LH ve FSH gibi tümör belirteçleri de tümör aktivitesini izlemek için kullanılabilir.
- Büyüyen tümörler için tekrar cerrahi, radyoterapi veya her ikisi birden uygulanır. Medikal tedavi (örneğin dopamin agonistleri ve somatostatin analogları) genellikle faydalı değildir.
YDUS (Yan Dal Uzmanlık Eğitimi Giriş Sınavı) Tarzı Sorular
Soru 1:
Klinik olarak nonfonksiyonel hipofiz adenomu ön tanısıyla takip edilen ve kitle etkisine bağlı semptomlar nedeniyle opere edilen bir hastanın patolojik incelemesinde gonadotropinoma (LH/FSH salgılayan tümör) tanısı kesinleşmiştir.
Bu tümörlerin patobiyolojik ve biyokimyasal özellikleri göz önüne alındığında, laboratuvar düzeyinde en sık saptanan salgı profili aşağıdakilerin hangisinde doğru olarak verilmiştir?
A) İntakt (bütün) LH salgısı
B) Serbest β-alt birimi (beta-subunit) salgısı
C) Serbest α-alt birimi (alfa-subunit) salgısı
D) Eş zamanlı intakt ACTH ve FSH salgısı
E) İzole yüksek düzeyde proprolaktin salgısı
- Doğru Cevap: C
- Açıklama: Metne göre, klinik olarak nonfonksiyonel kabul edilen hipofiz adenomlarının %70-80’i aslında LH veya FSH’ın alt birimlerini salgılar. Bu salgılar arasında FSH, LH’ye göre daha yaygındır; alt birimler düzeyinde ise serbest α-alt birimleri (free α-subunits), β-alt birimlerine kıyasla daha sık üretilir ve saptanır.
Soru 2:
42 yaşında erkek hasta, son 6 aydır giderek artan çift taraflı dış yan görme kaybı (bitemporal hemianopsi) ve künt baş ağrısı şikayetleriyle endokrinoloji polikliniğine başvuruyor. Yapılan tetkiklerinde saptanan makroadenomun FSH salgılayan bir tümör (gonadotropinoma) olduğu anlaşılıyor.
Bu hastada salgılanan gonadotropinlerin fonksiyonel olarak etkisiz olmasına bağlı genel bir hipogonadizm tablosu beklenirken, fizik muayenede saptanabilecek ve bu tümör tipine özgü olan klinik bulgu aşağıdakilerden hangisidir?
A) Testis boyutlarında büyüme (testiküler enlarjman)
B) Jinekomasti ve galaktore
C) Hemoglobin ve hematokrit düzeylerinde aşırı yükselme
D) Prolaktin seviyelerinde dramatik (çok yüksek) artış
E) Sekonder bilyer siroz bulguları
- Doğru Cevap: A
- Açıklama: Gonadotropinomalarda salgılanan hormonlar genellikle hedef organı uyarmada yetersizdir ve hastalarda düşük testosteron ile hipogonadizm gelişir. Ancak metinde açıkça belirtildiği üzere, erkeklerde FSH salgılayan tümörler paradoxal olarak testis büyümesine (testicular enlargement) neden olabilir. Eğer tümör nadir görülen LH salgılayan tip olsaydı C şıkkındaki testosteron ve hemoglobin yüksekliği beklenirdi.
Soru 3:
Gonadotropin salgılayan hipofiz tümörlerinin (gonadotropinomalar) tanı, tedavi ve takip süreçleri ile ilgili aşağıda verilen ifadelerden hangisi yanlıştır?
A) Vakaların neredeyse tamamına yakınında kesin tanı operasyon sonrasında cerrahi spesimenin analizi ile konur.
B) Tümörler genellikle büyük boyutlarda başvurduğu için transsfenoidal cerrahi kitle etkisini azaltsa da nadiren tam kür sağlar.
C) Postoperatif dönemde görüntülemede kalıntı tümör saptanmayan hastalarda yıllık görme alanı testi ve MR/BT ile izlem endikedir.
D) Dopamin agonistleri ve somatostatin analogları gibi medikal tedaviler bu tümörlerin boyutunu küçültmede ilk seçenek olarak tercih edilir.
E) Takip sürecinde tümör aktivitesini ve nüksünü izlemek amacıyla LH ve FSH düzeyleri tümör belirteci olarak kullanılabilir.
- Doğru Cevap: D
- Açıklama: Metnin son cümlesinde açıkça belirtildiği üzere, gonadotropinomalarda dopamin agonistleri ve somatostatin analogları gibi medikal tedaviler genellikle yardımcı veya faydalı değildir (usually is not helpful). Bu nedenle büyüyen veya kalıntı bırakan kitlelerde temel yaklaşım tekrar cerrahi ve/veya radyoterapidir; medikal tedavi ilk seçenek değildir.
Gonadotropinoma (veya gonadotrop adenom), beyin tabanında yer alan hipofiz bezinin ön lobundaki gonadotrop hücrelerden köken alan, genellikle iyi huylu (benign) ve yavaş büyüyen bir hipofiz tümörüdür.
Tüm hipofiz adenomlarının yaklaşık %10 ila %30’unu oluşturan bu tümörler, klinik pratikte en sık karşılaşılan hormonal olarak aktif olmayan (non-fonksiyonel) hipofiz adenomudur.
1. Sınıflandırma: Fonksiyonel ve Non-Fonksiyonel Ayrımı
Gonadotropinomlar biyolojik aktivitelerine göre iki ana gruba ayrılır:
- Non-Fonksiyonel Gonadotropinomlar (%80-90): Bu tümörler FSH (Folikül Uyarıcı Hormon), LH (Lüteinleştirici Hormon) veya bunların alfa/beta alt birimlerini (subunit) sentezleseler bile, ürettikleri hormonlar biyolojik olarak inaktiftir. Kana salınan hormonlar işlevsel olmadığı için hastalarda hormona bağlı spesifik bir belirti görülmez. Bu nedenle tanı, ancak tümör cerrahiyle çıkarıldıktan sonra yapılan immünohistokimyasal analizlerle konulabilir.
- Fonksiyonel Gonadotropinomlar (Nadir): Biyolojik olarak aktif hormon (çoğunlukla FSH) salgılayan, oldukça nadir görülen tümörlerdir. Vücutta hormon fazlalığına yol açarak klinik sendromları tetiklerler.
2. Klinik Belirtiler ve Semptomlar
Gonadotropinomlar yavaş büyüdükleri ve genellikle hormon salgılamadıkları için, yıllarca fark edilmeden büyük boyutlara (makroadenom veya dev adenom) ulaşabilirler. Belirtiler tümörün mekanik baskısından veya nadir durumlarda aşırı hormon salgılanmasından kaynaklanır:
Kitle Etkisine (Baskıya) Bağlı Belirtiler:
Tümörün büyüterek çevre dokulara ve görme sinirlerinin kesişim noktasına (kiazma optikum) baskı yapması sonucu şu nörolojik tablolar gelişir:
- Görme Bozuklukları: En tipik başvuru semptomudur. Özellikle yan tarafları görmeyi engelleyen bitemporal hemianopsi (çift taraflı dış yan görme alanı kaybı) izlenir.
- Şiddetli Baş Ağrıları.
- Hipofizer Yetmezlik (Hipopituitarizm): Tümörün sağlam hipofiz dokusunu ezmesi nedeniyle diğer hayati hormonların (tiroid, kortizol vb.) salgılanması azalabilir.
Hormon Salgısına Bağlı Belirtiler (Fonksiyonel Tümörlerde):
- Kadınlarda: Premenopozal kadınlarda aşırı FSH uyarımı nedeniyle yumurtalıklarda çok sayıda büyük kist oluşur ve Ovaryan Hiperstimülasyon Sendromu (OHSS) gelişebilir. Ayrıca adet düzensizlikleri, kısırlık ve cinsel işlev bozuklukları görülür.
- Erkeklerde: Aşırı gonadotropin salınımı testislerin normalden fazla büyümesine (testiküler hipertrofi) ve cinsel fonksiyon bozukluklarına neden olabilir.
- Çocuklarda: Çok nadir de olsa çocukluk çağında izoseksüel erken ergenliği (precocious puberty) tetikleyebilir.
3. Tanı Yöntemleri
- Görüntüleme: Altın standart tanı yöntemi, kontrastlı Hipofiz Manyetik Rezonans Görüntülemesi (MRG)‘dir. MRG tümörün boyutunu, sınırlarını ve görme sinirleriyle olan ilişkisini net olarak ortaya koyar.
- Hormon Profili: Kanda FSH, LH, alfa-subunit, kadınlarda östradiol ve erkeklerde testosteron düzeyleri ölçülür. Fonksiyonel tümörlerde özellikle FSH düzeyinin LH düzeyine oranı belirgin şekilde yüksek (FSH/LH > 2) seyreder.
- Görme Alanı Testi: Görme sinirlerindeki hasarı ve görme alanı kaybının derecesini belirlemek için nöro-oftalmologlar tarafından perimetri testi yapılır.
4. Tedavi Seçenekleri
- Cerrahi Müdahale (Transsfenoidal Cerrahi): Gonadotropinomların birincil ve en etkili tedavisi cerrahidir. Ameliyat genellikle burun içinden girilerek gerçekleştirilen transsfenoidal yaklaşım ile yapılır. Amaç, çevre dokulardaki baskıyı kaldırarak görme bozukluklarını düzeltmek ve tümör dokusunu olabildiğince tamamen temizlemektir.
- Radyocerrahi / Radyoterapi: Ameliyattan sonra geride tümör dokusu kalması (rezidü) veya tümörün yıllar içinde tekrarlaması (nüks) durumunda Gamma Knife, lineer akseleratör (LINAC) veya proton ışın tedavisi gibi nokta atışı radyocerrahi yöntemleri tercih edilir.
- Medikal (İlaç) Tedavi: Dopamin agonistleri (örn. kabergolin) veya somatostatin analogları gibi ilaçların gonadotropinomların boyutunu küçültmedeki başarısı oldukça sınırlıdır. Bu nedenle ilaç tedavisi genellikle ilk seçenek olarak değil, cerrahi ve radyoterapiye dirençli vakalarda destekleyici olarak düşünülür