Peroksizom yokluğuyla giden metabolik hastalık aşağıdakilerden hangisidir?

A) Fanconi
B) Tangier
C) Hartnup
D) Zellweger sendromu (Doğru Cevap)
E) Refsum hastalığı

Zellweger sendromu (serebrohepatorenal sendrom); peroksizom yokluğu veya eksikliğine bağlı yağ asidi oksidasyon kusurudur. Peroksizomlar; çok uzun zincirli yağ asitlerinin (C20- 40) oksidasyonunun başladığı, fitanik asidin oksitlendiği ve PAF gibi plazmalojenlerin sentezlendiği hücresel mikrocisimciklerdir.

Sonuçta; Santral Sinir Sisteminde fitanik asid ve C26-C38 plenoik asid birikir, C26:0 / C22:0 yağ asidi plazma oranı artar, PAF defisiti gelişir.

Zellweger sendromu, PEX genlerindeki mutasyonlara bağlı peroksizom biyogenez bozukluğudur. Ağır formda hücrelerde işlevsel peroksizomlar yoktur veya belirgin derecede azalmıştır.

Zellweger spektrum bozukluğu

PEX genleri, peroksizomun oluşumu ve peroksizomal matriks enzimlerinin organel içine alınması için gerekli peroksinleri kodlar. PEX1 varyantları Zellweger spektrumunun en sık nedenidir

Peroksizomların temel görevleri

Biyokimyasal sonuçlar

1. Çok uzun zincirli yağ asitleri artar

Özellikle:

• C24:0
• C26:0
• C26:1

artar.

Tanısal oranlar: C22:0C26:0​↑ C22:0C24:0​↑

Temel laboratuvar bulgusu C26:0 başta olmak üzere çok uzun zincirli yağ asitlerinin artmasıdır.

2. Fitanik ve pristanik asit artar

• Fitanik asit α-oksidasyonla yıkılır.
• Pristanik asit peroksizomal β-oksidasyona girer.
• Yenidoğan döneminde diyetle fitanik asit alımı sınırlı olduğundan başlangıçta düzeyler normal olabilir.

Bu nedenle normal neonatal fitanik asit Zellweger’i dışlamaz.

3. Plazmalojen sentezi azalır

Plazmalojenler eter fosfolipitlerdir ve özellikle:

• Beyin/miyelin
• Kalp
• İskelet kası
• Eritrosit membranı

için önemlidir.

Peroksizom yokluğunda plazmalojen sentezinin ilk basamakları gerçekleşemez.

Görseldeki “PAF gibi plazmalojenler” ifadesi düzeltilmelidir. PAF ve plazmalojenler aynı madde değildir. İkisi de eter lipit ailesiyle ilişkili olsa da Zellweger’de temel laboratuvar bulgusu plazmalojen azalmasıdır.

4. Safra asidi ara ürünleri artar

Peroksizomal yan zincir kısaltması bozulduğundan:

• DHCA
• THCA

gibi atipik safra asidi ara ürünleri birikir; kolestaz ve karaciğer hasarına katkıda bulunur.

Klinik bulgular

Ağır Zellweger fenotipi yenidoğan döneminde belirti verir:

Nörolojik

• Ağır hipotoni
• Zayıf emme ve beslenme güçlüğü
• Nöbetler
• Psikomotor gelişim geriliği
• Nöronal migrasyon bozukluğu
• Polimikrogiri
• İşitme ve görme kaybı

Kraniyofasiyal

• Yüksek alın
• Geniş ön fontanel
• Hipoplastik supraorbital çıkıntılar
• Basık burun kökü
• Epikantal kıvrımlar

Hepatik

• Hepatomegali
• Kolestaz
• Sarılık
• Transaminaz yüksekliği
• Koagülopati

Renal ve iskelet

• Renal kortikal kistler
• Kondrodisplazi punktata
• Patella ve uzun kemik epifizlerinde noktasal kalsifikasyonlar

Ağır Zellweger sendromunda yaşam süresi çoğunlukla kısadır; hafif PEX varyantlarında çocukluk veya erişkin yaşa kadar yaşam mümkündür.

Zellweger spektrumu

Güncel sınıflamada eskiden ayrı kabul edilen üç fenotip tek bir spektrum olarak değerlendirilir:

Bunların tümü PEX genlerine bağlı peroksizom biyogenez bozukluklarıdır.

Ancak seçeneklerdeki klasik erişkin Refsum hastalığı, Zellweger spektrumundaki infantil Refsum fenotipinden farklıdır.

Refsum hastalığından ayrımı

Seçeneklerin açıklaması

TUS/YDUS ezberi

Peroksizom yokluğu → Zellweger

Tek peroksizomal enzim defekti + fitanik asit → Refsum

Peroksizomal taşıyıcı defekti + VLCFA → X’e bağlı adrenolökodistrofi

Zellweger: VLCFA ↑ + fitanik asit ↑ + plazmalojen ↓ + DHCA/THCA ↑

Yenidoğan döneminden itibaren ağır hipotoni, beslenme güçlüğü, dirençli nöbetler ve kolestatik sarılığı bulunan üç aylık bebeğin muayenesinde geniş ön fontanel, yüksek alın ve hepatomegali saptanıyor. Beyin MRG’de bilateral polimikrogiri; batın ultrasonografisinde renal kortikal kistler; iskelet grafilerinde patella çevresinde noktasal kalsifikasyonlar görülüyor.

Laboratuvar incelemelerinde:

• Plazma C26:0 düzeyi ve C26:0/C22:0 oranı yüksek,
• Eritrosit plazmalojenleri düşük,
• DHCA ve THCA düzeyleri yüksek,
• Fitanik asit düzeyi normal bulunuyor.

Bu hastanın metabolik bozukluğuyla ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

A) Normal fitanik asit düzeyi, peroksizomal biyogenez bozukluğunu dışlar.
B) ABCD1 defekti, çok uzun zincirli yağ asitlerinin mitokondriye girişini engellemiştir.
C) PEX gen defekti, peroksizomal matriks enzimlerinin organel içine alınmasını ve işlevsel peroksizom oluşumunu bozmuştur.
D) PHYH eksikliği nedeniyle yalnızca fitanik asidin α-oksidasyonu bozulmuştur.
E) GNPAT eksikliği, çok uzun zincirli yağ asidi β-oksidasyonunu ve safra asidi sentezini birlikte bozmuştur.

Doğru cevap: C

Klinik ve biyokimyasal tablo ağır Zellweger spektrum bozukluğunu, klasik adıyla serebrohepatorenal sendromu düşündürür.

Zellweger spektrum bozukluklarında PEX genlerinin kodladığı peroksinler etkilenir. Peroksinler:

• Peroksizom biyogenezi,
• Peroksizomal membran oluşumu,
• PTS1/PTS2 hedefleme sinyali taşıyan matriks enzimlerinin peroksizoma alınması

için gereklidir.

İşlevsel peroksizomların yokluğu veya belirgin azalması birden fazla metabolik yolu eş zamanlı olarak bozar:

Fitanik asit neden normal olabilir?

Fitanik asit büyük ölçüde diyetle alınan fitolden kaynaklanır. Yenidoğanın diyet maruziyeti henüz sınırlı olduğundan erken dönemde fitanik asit normal bulunabilir. Bu nedenle:

Yenidoğanda normal fitanik asit düzeyi Zellweger sendromunu dışlamaz.

Seçeneklerin değerlendirilmesi

• A yanlış: Fitanik asit yenidoğan döneminde normal olabilir.
• B yanlış: ABCD1, VLCFA’ların mitokondriye değil peroksizoma taşınmasıyla ilişkilidir. Defekti X’e bağlı adrenolökodistrofi oluşturur; plazmalojen sentezi genel olarak korunur.
• C doğru: Çok sayıda peroksizomal fonksiyonun birlikte bozulması PEX ilişkili biyogenez kusurunu gösterir.
• D yanlış: PHYH eksikliği klasik erişkin Refsum hastalığına neden olur. Peroksizom vardır ve temel bozukluk fitanik asit α-oksidasyonudur.
• E yanlış: GNPAT eksikliği rizomelik kondrodisplazi punktata tip 2’ye yol açar ve esas olarak plazmalojen sentezini bozar. Zellweger’deki kadar yaygın peroksizomal işlev kaybı beklenmez.

YDUS ayırıcı ezber

• Zellweger: PEX → bütün peroksizomal işlevler bozuk
• X-ALD: ABCD1 → VLCFA ↑, plazmalojen normal
• Erişkin Refsum: PHYH/PEX7 → fitanik asit ↑
• Rizomelik kondrodisplazi punktata: PEX7 veya plazmalojen sentez enzimi → plazmalojen ↓
• D-bifonksiyonel protein eksikliği: HSD17B4 → peroksizom vardır, β-oksidasyon enzimi bozuktur