Osteoklastların temel özellikleri

Hücresel köken

Osteoblast ve osteoklast aynı kökenden gelmez:

Çok çekirdekli osteoklastlar, monosit benzeri öncü hücrelerin birleşmesiyle oluşur. Gerçek anlamda sitokinez olmadan art arda çekirdek bölünmesinden değil, hücre füzyonundan meydana gelir.

Neden asidofiliktir?

Osteoklastların sitoplazmasının eozinofilik görünmesinde:

• Çok sayıda mitokondri,
• Lizozomlar,
• Gelişmiş veziküler sistem,
• Yüksek protein ve enzim içeriği

rol oynar.

Mitokondriler özellikle proton pompalarının ihtiyaç duyduğu ATP’yi sağlar.

Osteoklastın mikroskobik bölgeleri

Aktif osteoklast, kemik yüzeyine polarize olur.

1. Ruffled border — kıvrımlı/fırçamsı kenar

Kemiğe bakan hücre zarının derin kıvrımlarından oluşur.

Görevleri:

• H⁺ salgılanması
• Cl⁻ taşınması
• Lizozomal enzimlerin salınması
• Parçalanmış matriks ürünlerinin endositozu

Ruffled border, osteoklastın fonksiyonel rezorpsiyon yüzeyidir.

2. Sealing zone — kapatma bölgesi

• Aktinden zengin halka şeklindeki bölgedir.
• Osteoklastı kemik yüzeyine sıkıca bağlar.
• Rezorpsiyon alanını çevre dokudan izole eder.
• H⁺ ve proteolitik enzimlerin sınırlı bir alanda tutulmasını sağlar.

İntegrinlerden özellikle αvβ3 integrin, osteoklastın kemik matriksindeki osteopontin ve diğer proteinlere tutunmasında önemlidir.

3. Veziküler/bazolateral bölge

Parçalanmış kemik matriksi ürünleri:

1. Ruffled border’dan endosite edilir.
2. Hücre içinde veziküllerle taşınır.
3. Bazolateral membrandan dışarı verilir.

Bu işlem transsitoz olarak adlandırılır.

4. Howship lakünası

Aktif osteoklastın altında bulunan çukur biçimindeki kemik rezorpsiyon alanıdır.

Başka bir adı: Rezorpsiyon laku¨nası​

Kemik rezorpsiyonunun mekanizması

Kemik rezorpsiyonu iki ana aşamada gerçekleşir:

1. Mineral fazın çözülmesi
2. Organik matriksin parçalanması

1. Mineral fazın çözülmesi

Kemik mineralinin başlıca bileşeni hidroksiapatittir: Ca10​(PO4​)6​(OH)2​

Osteoklast, Howship lakünasını yaklaşık pH 4,5 düzeyine kadar asitleştirir.

a-Hücre içinde proton oluşumu

CO2​+H2​OKarbonik anhidraz II​H2​CO3​→H++HCO3−​

Oluşan H⁺:

• Ruffled border’daki vakuoler H⁺-ATPaz aracılığıyla lakünaya pompalanır.

Oluşan HCO₃⁻:

• Bazolateral membrandaki Cl⁻/HCO₃⁻ değiştiriciyle hücre dışına çıkarılır.
• Hücre içine Cl⁻ alınır.

Cl⁻ daha sonra ruffled border’daki ClC-7 klor kanalı aracılığıyla lakünaya geçer. H++Cl−→HCl

Lakünanın asitleşmesi hidroksiapatiti çözer: Hidroksiapatit→Ca2++PO43−​

b-Asitleşme sisteminin bileşenleri

2. Organik matriksin yıkılması

Mineral çözündükten sonra açığa çıkan organik matriks parçalanır.

Başlıca organik bileşen:

• Tip I kollajendir.

Başlıca proteolitik enzimler:

• Katepsin K
• Matriks metalloproteinazları
• Lizozomal hidrolazlar

Katepsin K, asidik ortamda tip I kollajeni etkili biçimde parçalar.

Osteoklast farklılaşması: RANK–RANKL–OPG sistemi

Osteoklast öncülerinin farklılaşması için iki temel sinyal gerekir:

1. M-CSF

Osteoblast ve osteositlerden salınır.

• Osteoklast öncülündeki c-Fms reseptörüne bağlanır.
• Öncü hücrenin yaşamasını ve çoğalmasını sağlar.

2. RANKL

Osteoprotegerin — OPG

OPG, osteoblastlar tarafından üretilen çözünür bir yalancı/decoy reseptördür.

• RANKL’yi bağlar.
• RANK’a ulaşmasını engeller.
• Osteoklast oluşumunu azaltır.
• Kemik rezorpsiyonunu baskılar.

Önemli oran:

RANKL​/OPG ↑⇒Osteoklast aktivitesi↑

RANKL/OPG ​↓⇒Osteoklast aktivitesi↓

Hormonların etkileri

PTH doğrudan mı etkiler?

Osteoklastta işlevsel PTH reseptörü temel mekanizma değildir. PTH:

1. Osteoblast/osteosite bağlanır.
2. RANKL ekspresyonunu artırır.
3. OPG’yi azaltır.
4. Osteoklast farklılaşmasını dolaylı olarak artırır.

PTH osteoklastı dolaylı, kalsitonin doğrudan etkiler.

Osteoklast belirteçleri

İlaçlarla osteoklast inhibisyonu

Denosumab, OPG’nin fizyolojik etkisini farmakolojik olarak taklit eder: RANKL blokajı→osteoklast olus¸​umu ve aktivitesi↓

Osteoklast defektleriyle ilişkili hastalıklar

1-Osteopetrozis

Osteoklast oluşumu veya fonksiyonu bozulur:

• Kemik yoğunluğu artar.
• Fakat kemik kırılgandır.
• Kemik iliği boşlukları daralır.
• Anemi, trombositopeni ve enfeksiyon gelişebilir.
• Ekstramedüller hematopoez ve hepatosplenomegali görülür.
• Kranial sinir kanalları daralarak görme/işitme kaybına neden olabilir.

2-Karbonik anhidraz II eksikliği

Klasik üçlü: Osteopetrozis + renal tu¨bu¨ler asidoz + serebral kalsifikasyon​

Karbonik anhidraz II eksikliğinde osteoklast yeterli H⁺ üretemediği için rezorpsiyon lakünası asitleştirilemez.

3-Piknodizostoz

• CTSK/katepsin K eksikliği
• Otozomal resesif
• Osteoskleroz
• Kısa boy
• Açık fontanel ve sütürler
• Hipoplastik mandibula
• Akroosteoliz
• Kırılgan kemikler

Mineral çözünmesi gerçekleşebilir; temel problem organik matriksteki tip I kollajenin yıkılamamasıdır.

4-Paget hastalığı

• Başlangıçta aşırı ve düzensiz osteoklast aktivitesi
• Ardından aşırı osteoblastik yapım
• Mozaik lameller kemik
• Kemik büyümesi, deformite ve ağrı
• Alkalen fosfataz yüksekliği
• Kalsiyum ve fosfor çoğunlukla normal

Osteoklastlar büyük ve asidofilik hücrelerdir. Enerji gerektiren proton pompaları nedeniyle çok sayıda mitokondri içerirler. Monosit–makrofaj/mononükleer fagosit sisteminden köken alırlar. Howship rezorpsiyon lakünalarında bulunurlar.

Çok zor YDUS sorusu

Akraba evliliğinden doğan üç yaşındaki çocukta büyüme geriliği, tekrarlayan kırıklar, hepatosplenomegali, anemi ve görme kaybı saptanıyor. Radyografilerde yaygın kemik dansite artışı ve “bone-within-bone” görünümü vardır. Kan gazında hiperkloremik normal anyon açıklı metabolik asidoz, kraniyal görüntülemede bazal gangliyon kalsifikasyonları görülüyor.

Kemik biyopsisinde çok sayıda TRAP-pozitif, çok çekirdekli osteoklast bulunmasına karşın Howship lakünalarının yeterince asitleştirilemediği saptanıyor.

Bu hastalıkta defektli olması en olası enzim ve buna bağlı doğrudan hücresel değişiklik hangisidir?

A) Katepsin K – hidroksiapatitin asidik çözünmesinin engellenmesi
B) Karbonik anhidraz II – osteoklast içinde H⁺ ve HCO₃⁻ oluşumunun azalması
C) Alkalen fosfataz – osteoid mineralizasyonunun artması
D) NADPH oksidaz – osteoklast öncülerinin RANKL’ye yanıtının kaybolması
E) Kollajen tip I – osteoklast sealing zone oluşumunun engellenmesi

Doğru cevap: B

Hastadaki:

• Osteopetrozis
• Renal tübüler asidoz
• Serebral kalsifikasyon

üçlüsü karbonik anhidraz II eksikliğini gösterir.

Normalde osteoklastta: CO2​+H2​OCA−II​H++HCO3−​

oluşur. H⁺, V-tipi H⁺-ATPazla rezorpsiyon lakünasına pompalanır ve hidroksiapatiti çözer. CA-II eksikliğinde yeterli proton oluşturulamadığından laküna asitleştirilemez ve kemik rezorpsiyonu bozulur.

Aynı enzim böbrek tübüllerinde asit–baz düzenlenmesi için gerekli olduğundan renal tübüler asidoz da gelişir.

Ayırıcı nokta

• CA-II eksikliği: Mineral fazın çözünmesi bozuk + RTA + serebral kalsifikasyon
• Katepsin K eksikliği: Organik kollajen matriksinin yıkılması bozuk → piknodizostoz
• TCIRG1 eksikliği: Proton pompası bozuk → malign infantil osteopetrozis
• CLCN7 eksikliği: Cl⁻ taşınması/elektriksel dengeleme bozuk → osteopetrozis

—-

Aşağıdakilerden hangisi osteoklastlarla ilgili olarak yanlıştır?

A) Büyük asidofilik hücrelerdir
B) Çok sayıda stoplazmik mitokondrium içerirler
C) Mononükleer fagositer sistemin bir üyesidirler
D) Howship’s lakünalarında bulunurlar
E) Kemik ekstrasellüler matriksi salgılarlar (Doğru Cevap)

Kemik ekstrasellüler matriksi, osteoklastlar değil osteoblastlar tarafından salgılanır. Osteoklastlar, çok sayıda monositin birleşmesi ile oluşmuş büyük sinsityal hücrelerdir.

Mononükleer fagositer sistemin bir üyesi olan osteoklastlar, sitoplazmalarında çok sayıda mitokondria içerirler. Bu nedenle sitoplazmaları asidofilik görülür. Osteoklastlar asidik osteolitik bir ortam olan Howship lakünalarında yer alırlar.