Brucella

1. Mikrobiyolojik özellikleri

• Küçük, Gram-negatif, hareketsiz, sporsuz kokobasildir.
• Zorunlu aerob kabul edilir; B. abortus ilk izolasyonda %5–10 CO₂ isteyebilir.
• Katalaz ve oksidaz pozitiftir.
• Üreaz pozitiftir; özellikle B. suis güçlü/hızlı üreaz aktivitesi gösterebilir.
• Fakültatif hücre içi patojendir; monosit-makrofaj sistemi içinde yaşayabilir.
• Makrofaj içindeki fagolizozomal öldürmeden kaçar ve hücre içi çoğalır.
• Karaciğer, dalak, kemik iliği ve lenf nodlarında granülomatöz inflamasyon oluşturabilir.

Brucella’nın dış zarında lipopolisakkarit (LPS) bulunur. Ancak Brucella LPS’sinin lipid A yapısı enterik Gram-negatiflerden farklıdır; TLR4’ü zayıf uyarır ve endotoksik aktivitesi düşüktür. Doğru ifade:

Brucella’nın LPS yapısında endotoksini vardır; ancak endotoksik ve proinflamatuvar etkisi oldukça zayıftır.

Bu özellik, güçlü erken doğuştan bağışıklık yanıtı oluşturmadan hücre içinde kalmasına yardım eder.

2. Bulaş yolları

Başlıca bulaş yolları:

• Pastörize edilmemiş süt ve süt ürünlerinin tüketilmesi
• Enfekte hayvan dokuları, plasenta ve abort materyaliyle temas
• Deri sıyrıkları ve mukozal temas
• Aerosol inhalasyonu
• Laboratuvar kazaları
• Az pişmiş enfekte et tüketimi

Riskli gruplar:

• Veterinerler
• Hayvan yetiştiricileri
• Kasap ve mezbaha çalışanları
• Çiftçiler
• Avcılar
• Mikrobiyoloji laboratuvarı çalışanları

İnsandan insana bulaş çok nadirdir. Cinsel, transplasental, emzirme ve kan transfüzyonuyla bulaş bildirilmiştir. CDC, çiğ süt ürünleri yanında aerosolleri, hayvan vücut sıvılarıyla mukozal teması ve laboratuvar maruziyetini de önemli yollar arasında göstermektedir.

3. Patogenez

Brucella’nın temel virülans stratejisi makrofaj içinde yaşamını sürdürmesidir.

1. Mukozadan veya hasarlı deriden girer.
2. Bölgesel lenf nodlarına ulaşır.
3. Makrofajlar tarafından fagosite edilir.
4. Fagolizozomal öldürmeyi engeller.
5. Endoplazmik retikulumla ilişkili hücre içi kompartımanda çoğalır.
6. Retiküloendotelyal sisteme yayılır.

Koruyucu bağışıklık esas olarak:

• Th1 yanıtı
• IL-12
• IFN-γ
• TNF
• CD8⁺ T hücreleri
• Aktive makrofajlar

üzerinden gelişir. Bu nedenle hücresel bağışıklık, antikor yanıtından daha önemlidir.

“Brucella heksoz monofosfat şantını engeller” ifadesi klasik sınav bilgisidir; ancak modern patogenez açıklamasında esas vurgu fagolizozom olgunlaşmasının ve hücre içi öldürmenin engellenmesine yapılmalıdır.

4. Eritritol afinitesi

Eritritol özellikle gebe hayvanların:

• Plasentasında
• Fetal dokularında
• Meme dokusunda
• Erkek genital sisteminde

yüksek konsantrasyonda bulunabilir ve bazı Brucella türlerinin çoğalmasını kolaylaştırır. Bunun sonucu hayvanlarda:

• Plasentit
• Geç dönem abortus
• İnfertilite
• Orşit ve epididimit

gelişebilir.

Ancak eritritol, insan plasentasında aynı düzeyde bulunmadığından insan brusellozunda abortusu açıklayan tek mekanizma değildir.

5. Klinik bulgular

Brusellozun klasik ateşi ondülan/dalgalı ateştir. İntermittan seyir görülebilir fakat yalnızca “intermittan ateş” şeklinde ezberlenmemelidir.

Sık bulgular:

• Ateş
• Gece terlemesi
• Kötü kokulu veya “ıslak saman kokulu” terleme
• Halsizlik ve yorgunluk
• İştahsızlık, kilo kaybı
• Baş ağrısı
• Artralji ve miyalji
• Bel ve sırt ağrısı
• Hepatosplenomegali
• Lenfadenopati

Göreceli bradikardi yani ateş–nabız diskordansı görülebilir fakat bruselloza özgü değildir.

Laboratuvar bulguları değişkendir:

• Lökopeni veya normal lökosit
• Lenfositoz ya da relatif lenfomonositoz
• Anemi
• Trombositopeni
• Transaminaz yüksekliği
• CRP ve sedimentasyon yüksekliği

“Mutlaka lökopeni ve karşılık lenfositoz görülür” denilemez.

6. Fokal komplikasyonlar

En sık fokal tutulum osteoartiküler sistemdir:

• Sakroiliit
• Spondilit
• Periferik artrit
• Osteomiyelit

Diğer komplikasyonlar:

• Epididimoorşit
• Hepatit
• Nörobruselloz
• Menenjit veya meningoensefalit
• Endokardit
• Uveit
• Akciğer tutulumu
• Dalak veya karaciğer apsesi

En ölümcül komplikasyon

Brucella endokarditi, nadir görülmesine rağmen bruselloza bağlı ölümlerin başlıca nedenidir. En sık aort kapağını tutar; büyük vejetasyon, kapak destrüksiyonu, kalp yetersizliği ve embolilere yol açabilir.

Dolayısıyla:

• En sık komplikasyon: osteoartiküler tutulum
• En ölümcül komplikasyon: endokardit

7. İnsanlarda hastalık yapan başlıca türler

Görselde eksik bırakılan kritik tür B. canis’tir.

B. canis ve RB51 tuzağı

Standart aglütinasyon testlerinde kullanılan antijenler çoğunlukla smooth Brucella türlerinin O-polisakkarit antijenlerini gösterir. Bu nedenle:

• B. canis
• B. abortus RB51 aşı suşu

enfeksiyonlarında rutin seroloji negatif kalabilir; kültür veya moleküler yöntem gerekebilir. CDC de bu iki etkenin standart serolojik testlerle saptanamayabileceğini belirtmektedir. CDC klinik rehberi

8. Tanı

Kesin tanı

Kesin tanı, etkenin:

• Kan
• Kemik iliği
• BOS
• Eklem sıvısı
• Apse materyali
• Doku örneği

kültüründe üretilmesi veya geçerli moleküler yöntemle gösterilmesidir.

Kemik iliği kültürü özellikle kronik, komplike veya önceden antibiyotik almış hastalarda kan kültüründen daha duyarlı olabilir.

Laboratuvar mutlaka önceden uyarılmalıdır; Brucella kolay aerosolize olur ve önemli bir laboratuvar kaynaklı enfeksiyon etkenidir.

Serolojik testler

• Rose Bengal: Hızlı tarama amaçlı lam aglütinasyon testi
• Standart tüp aglütinasyonu—Wright/SAT: Total aglütinan antikorları gösterir
• Coombs anti-Brucella: Blokan veya inkomplet antikorları gösterir; kronik/relaps olgularda yararlıdır
• 2-merkaptoetanol: IgM’yi parçalayarak ağırlıklı olarak IgG aktivitesini değerlendirir
• ELISA: IgM ve IgG’yi ayrı değerlendirebilir
• PCR: Özellikle seçilmiş komplike olgularda yardımcıdır
• Süt ring testi: Sürü taraması/veterinerlik amacı taşır; insan tanısında temel test değildir

1/160 titresi mutlak tanı koydurur mu?

Hayır. Tek bir Wright titresinin ≥1/160 olması uygun klinik ve epidemiyolojik bağlamda güçlü destek sağlar; ancak:

• Endemik bölgelerde geçmiş maruziyeti gösterebilir.
• Erken dönemde titre düşük olabilir.
• Prozon olayı yalancı negatiflik oluşturabilir.
• B. canis ve RB51 enfeksiyonları standart serolojiyle kaçabilir.

Akut ve konvalesan serumlar arasında en az dört kat titre artışı daha değerlidir.

9. Tedavi

Komplike olmayan erişkin brusellozu

Yaygın seçenek:

• Doksisiklin + rifampisin, en az 6 hafta

Alternatif ve relapsı azaltabilen rejim:

• Doksisiklin 6 hafta
• İlk 2–3 hafta streptomisin veya gentamisin

CDC de çoğu B. melitensis, B. abortus, B. suis ve B. canis enfeksiyonunda doksisiklin-rifampisin kombinasyonunu en az altı hafta önermektedir.

Daha uzun tedavi gerekebilen durumlar:

• Spondilit
• Nörobruselloz
• Endokardit
• Derin apse veya fokal hastalık
• Relaps

Endokarditte çoğunlukla üçlü antibiyotik tedavisi ve ciddi kapak destrüksiyonunda cerrahi gerekir.

Önemli istisna

B. abortus RB51 suşu rifampisine dirençlidir. Bu enfeksiyonda rifampisin kullanılmamalı; TMP-SMX içeren alternatif rejimler değerlendirilmelidir.

Çok zor YDUS sorusu

Otuz dört yaşındaki veteriner, canlı B. abortus RB51 aşısı uygularken iğnenin eline batmasından üç hafta sonra ateş, gece terlemesi, halsizlik ve artralji yakınmalarıyla başvuruyor. Fizik muayenede hafif hepatosplenomegali saptanıyor. Rose Bengal testi ve standart tüp aglütinasyon testi negatif bulunuyor. Kan kültüründe geç üreyen, küçük, Gram-negatif, katalaz ve oksidaz pozitif kokobasiller belirleniyor.

Bu hasta hakkındaki aşağıdaki ifadelerden hangisi en doğrudur?

A) Negatif aglütinasyon testleri Brucella enfeksiyonunu dışlar
B) Etken endotoksin içermediğinden makrofaj içerisinde yaşayamaz
C) Etkenin rough fenotipi standart O-polisakkarit temelli serolojik testlerde saptanmasını güçleştirir ve rifampin tedavide kullanılmamalıdır
D) Altı aylık streptomisin monoterapisi standart tedavidir
E) En olası komplikasyon toksik şok sendromudur

Doğru cevap: C

Açıklama: RB51, sığır aşısında kullanılan rough B. abortus suşudur. O-polisakkarit antijeninin bulunmaması nedeniyle Rose Bengal ve standart tüp aglütinasyonu negatif kalabilir. Tanıda kültür veya moleküler yöntem gerekir. Ayrıca RB51 doğal olarak rifampisine dirençlidir; dolayısıyla klasik doksisiklin-rifampisin rejimi uygun değildir.

Ayırıcı noktalar:

• A yanlıştır: B. canis ve RB51 enfeksiyonlarında standart seroloji negatif olabilir.
• B yanlıştır: Brucella LPS taşır; endotoksik etkisi zayıftır ve makrofaj içinde yaşayabilir.
• D yanlıştır: Monoterapi relaps riskini artırır.
• E yanlıştır: En ölümcül komplikasyon endokardittir; toksik şok beklenen tablo değildir.