Stiripentol, özellikle Dravet sendromunda klobazamla birlikte kullanılan, GABA-A etkisini güçlendiren ve güçlü farmakokinetik etkileşimleri bulunan antiepileptiktir.
| Özellik | Stiripentol |
|---|---|
| Ticari ad | Diacomit |
| Temel kullanım | Dravet sendromu |
| Kullanım biçimi | Klobazam kullanan hastada ek tedavi |
| Temel mekanizma | GABA-A aracılı inhibisyonu artırır |
| En önemli etkileşim | Klobazam ve nor-klobazam düzeylerini artırır |
| Başlıca toksisite | Sedasyon, iştahsızlık, kilo kaybı, nötropeni |
Etki mekanizması
Stiripentolün kesin antikonvülzan mekanizması tamamen açıklanmamıştır. İki temel yolla etki gösterir:
1. Doğrudan GABAerjik etki
- GABA-A reseptörünün pozitif allosterik modülasyonunu sağlar.
- GABA-A reseptörüne bağlı Cl⁻ kanalının açık kalma süresini uzatabilir.
- Özellikle gelişmekte olan beyinde daha fazla bulunan α3 alt birimli GABA-A reseptörleri üzerinde belirgin etki gösterebilir.
- Nöronal hiperpolarizasyonu ve inhibitör iletiyi artırır.
2. Dolaylı etki: CYP inhibisyonu
Stiripentol özellikle:
- CYP2C19*******
- CYP3A4
- CYP2D6
enzimlerini inhibe eder.
Böylece klobazamın ve aktif metaboliti N-desmetilklobazamın (nor-klobazam) plazma düzeyini yükseltir.
Klinik kullanım
Güncel endikasyonu:
- Dravet sendromuna bağlı nöbetler
- Klobazam kullanan,
- Altı ay ve üzerindeki,
- En az 7 kg ağırlığındaki hastalarda ek tedavi
Stiripentolün Dravet sendromunda monoterapi olarak etkinliğini destekleyen yeterli klinik veri yoktur.
Dravet sendromu bağlantısı
Dravet sendromu çoğunlukla SCN1A fonksiyon kaybı mutasyonuyla ilişkilidir. GABAerjik inhibitör internöronların Naᵥ1.1 kanal fonksiyonu bozulur ve inhibitör aktivite azalır.
Bu nedenle GABAerjik inhibisyonu güçlendiren:
- Klobazam
- Stiripentol
- Valproat
gibi ilaçlar yararlı olabilir.
Sodyum kanalı blokajını artıran karbamazepin, lamotrijin ve fenitoin gibi ilaçlar ise bazı Dravet hastalarında nöbetleri kötüleştirebilir.
Başlıca yan etkiler
Nörolojik
- Somnolans ve sedasyon
- Ataksi
- Hipotoni
- Tremor
- Dizartri
- Baş dönmesi
- İrritabilite ve ajitasyon
- Uykusuzluk
Sedasyon özellikle klobazam düzeyinin yükselmesine bağlı olabilir. Belirgin somnolans gelişirse klobazam dozunun azaltılması düşünülür.
Gastrointestinal ve metabolik
- İştah azalması
- Kilo kaybı
- Bulantı ve kusma
- Büyümede yavaşlama
Çocuklarda boy, kilo ve büyüme eğrileri takip edilmelidir.
Hematolojik
- Nötropeni
- Trombositopeni
Tedavi öncesinde ve tedavi sırasında tam kan sayımı yapılmalıdır.
Hepatik
- Transaminaz yüksekliği gelişebilir.
- Başlangıçta ve tedavi sırasında karaciğer fonksiyon testleri izlenmelidir.
- Orta-ağır karaciğer veya böbrek yetersizliğinde kullanımı genellikle önerilmez.
Önemli ilaç etkileşimleri
| İlaç/substrat | Stiripentolün etkisi | Klinik sonuç |
|---|---|---|
| Klobazam | Klobazam ve nor-klobazam ↑ | Sedasyon, hipotoni |
| Fenobarbital | Düzey ↑ | Sedasyon ve toksisite |
| Fenitoin | Düzey ↑ | Ataksi, nistagmus |
| Karbamazepin | Düzey/metabolizma değişebilir | Toksisite izlemi |
| Diazepam, midazolam | Düzey ↑ | Aşırı sedasyon |
| Kafein, teofilin | Metabolizma ↓ | Uyarılma veya teofilin toksisitesi |
| CYP2C19/3A4 substratları | Plazma düzeyleri ↑ | Doz azaltımı gerekebilir |
Dravet tedavisindeki diğer ilaçlardan ayrımı
| İlaç | Ayırt edici özellik |
|---|---|
| Stiripentol | GABA-A modülasyonu; CYP inhibisyonuyla klobazam ↑ |
| Klobazam | Uzun etkili 1,5-benzodiazepin |
| Valproat | GABA ↑; Na⁺ ve T-tipi Ca²⁺ kanallarına etki |
| Fenfluramin | Serotonerjik mekanizma ve sigma-1 modülasyonu; kardiyak izlem |
| Kannabidiol | LGS, Dravet ve tüberoskleroz nöbetlerinde kullanılabilir |
| Topiramat | Na⁺ blokajı, GABA-A artışı, AMPA/kainat antagonizması |
| Sodyum kanal blokerleri | Dravet nöbetlerini kötüleştirebilir |
SCN1A fonksiyon kaybı mutasyonu saptanan, ateşle tetiklenen hemiklonik ve jeneralize tonik-klonik nöbetleri bulunan dört yaşındaki çocuk valproat ve klobazam kullanmaktadır. Tedaviye yeni bir ilaç eklendikten sonra nöbet sıklığı azalırken belirgin somnolans, hipotoni, iştahsızlık ve kilo kaybı gelişir. Laboratuvar incelemesinde nötropeni saptanır.
Bu tablodan en olası sorumlu ilaç ve etkileşim mekanizması hangisidir?
A) Tiagabin – GAT-1 inhibisyonuyla klobazam atılımının hızlanması
B) Stiripentol – CYP2C19 inhibisyonuyla nor-klobazam düzeyinin artması
C) Vigabatrin – CYP3A4 indüksiyonuyla klobazam düzeyinin azalması
D) Rufinamid – CYP2D6 inhibisyonuyla valproat düzeyinin artması
E) Etosüksimid – CYP1A2 indüksiyonuyla klobazam metabolizmasının hızlanması
Doğru cevap: B
Çocukta SCN1A ilişkili Dravet sendromu vardır. Stiripentol bu sendromda klobazamla birlikte kullanılır. CYP2C19 ve CYP3A4 inhibisyonu sonucunda klobazam ve özellikle aktif metaboliti nor-klobazam yükselir; somnolans ve hipotoni gelişebilir. İştahsızlık, kilo kaybı ve nötropeni de stiripentolün karakteristik advers etkileridir.