Prostaglandin D₂ — PGD₂

Prostaglandin D₂ (PGD₂); özellikle mast hücreleri, beyin, hava yolları ve immün hücrelerde üretilen bir prostanoiddir. Alerjik inflamasyon, bronş tonusu, uyku ve PPAR-γ sinyal yoluyla ilişkilidir.

Sentezi

1-Membran fosfolipitleri
        ↓ Fosfolipaz A₂
2-Araşidonik asit
        ↓ COX-1 / COX-2
     3-PGG₂
        ↓
      4-PGH₂
        ↓ PGD sentaz
      5-PGD₂

PGH₂’nin PGD₂’ye dönüşümünü iki temel enzim gerçekleştirir:

Mast hücresinin aktive edilmesiyle yoğun PGD₂ salınması nedeniyle PGD₂, alerjik mast hücresi aktivasyonunun önemli lipid mediyatörlerindendir.

PGD₂ reseptörleri

PGD₂’nin temel etkileri iki G proteinine kenetli membran reseptörü üzerinden gerçekleşir.

DP1 aktivasyonu

Gs → adenilat siklaz → cAMP artışı üzerinden:

• Vazodilatasyon
• Bazı damarlarda geçirgenlik artışına katkı
• Trombosit agregasyonunun baskılanması
• Hava yolu düz kasında gevşeme
• Uykuya eğilimin artması

oluşturabilir.

DP2/CRTH2 aktivasyonu

Gi ile kenetli CRTH2, “chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells” olarak adlandırılır.

Aktivasyonu:

• Th2 hücre kemotaksisini artırır.
• Eozinofilleri aktive eder.
• Bazofil göçünü artırır.
• IL-4, IL-5 ve IL-13 ağırlıklı tip 2 inflamasyonu destekler.
• Mukus sekresyonu ve bronş hiperreaktivitesine katkıda bulunur.
• Astım ve alerjik hastalıkların patogenezinde rol oynar.

Alerjik reaksiyonlardaki rolü

Alerjenle karşılaşma sonrasında IgE ile duyarlanmış mast hücrelerinin aktive olmasıyla:

• Histamin
• Triptaz
• PGD₂
• Lökotrien C₄
• Sitokinler

salınır.

PGD₂ özellikle CRTH2 üzerinden eozinofil ve Th2 hücrelerini olay yerine çeker. Böylece erken alerjik yanıt ile geç eozinofilik inflamasyon arasında bağlantı kurar.

Uyku üzerindeki etkisi

Beyinde L-PGDS tarafından sentezlenen PGD₂, uyku oluşturan endojen mediyatörlerden biridir.

Basitleştirilmiş yol:

1-PGD₂
 ↓ DP1
2-Adenozin salınımı
 ↓ A₂A reseptörleri
3-Uyanıklık merkezlerinin inhibisyonu
 ↓
4-NREM uykusu

Bu etki özellikle leptomeningeal ve bazal ön beyin bölgeleriyle ilişkilidir.

PPAR-γ ile ilişkisi

Buradaki en önemli ayrım şudur:

PPAR-γ’nın klasik endojen ligandı olarak gösterilen molekül PGD₂’nin kendisinden çok, PGD₂’den oluşan 15-deoksi-Δ¹²,¹⁴-prostaglandin J₂—15d-PGJ₂ metabolitidir.

Dönüşüm:

PGD₂
 ↓ spontan dehidratasyon
PGJ₂
 ↓
Δ¹²-PGJ₂
 ↓
15-deoksi-Δ¹²,¹⁴-PGJ₂
        ↓
      PPAR-γ

15d-PGJ₂’nin etkileri

• PPAR-γ’ya bağlanır.
• RXR ile heterodimer oluşmasını sağlar.
• PPAR-γ–RXR kompleksi PPRE dizilerine bağlanır.
• Adiposit farklılaşmasını ve lipid metabolizmasıyla ilişkili genleri düzenler.
• Bazı deneysel sistemlerde inflamatuvar gen ekspresyonunu azaltır.

15d-PGJ₂’nin PPAR-γ’nın endojen ligandı olduğu klasik deneysel çalışmalarda gösterilmiştir. Bununla birlikte, fizyolojik dokularda her zaman PPAR-γ’yı aktive edecek konsantrasyona ulaşıp ulaşmadığı tartışmalıdır. Ayrıca elektrofilik yapısı nedeniyle NF-κB gibi proteinlere kovalent bağlanarak PPAR-γ’dan bağımsız etkiler de gösterebilir.

PGD₂–PPAR ayrımı

COX inhibitörleriyle ilişkisi

NSAİİ’ler COX-1/COX-2’yi inhibe ederek PGH₂ oluşumunu azalttığı için PGD₂ sentezini de azaltır.

Ancak duyarlı kişilerde COX-1 inhibisyonu araşidonik asidin lökotrien yoluna yönelmesine katkıda bulunarak:

• Bronkospazm
• Nazal semptomlar
• AERD—aspirinle alevlenen solunum yolu hastalığı

oluşturabilir. Dolayısıyla PGD₂ azalması tek başına klinik yarar anlamına gelmez.

YDUS için ayırt edici özet

• PGD₂ sentezinde: PGH₂ → PGD sentaz → PGD₂
• Mast hücresi: PGD₂’nin önemli kaynağıdır.
• DP1: Gs → cAMP artar.
• DP2/CRTH2: Gi → Th2, eozinofil ve bazofil kemotaksisi.
• Uyku: PGD₂–DP1–adenozin–A₂A yolu.
• PPAR-γ endojen ligandı: PGD₂’den türeyen 15d-PGJ₂.
• PGD₂: Öncelikle membran DP reseptörlerinde etkilidir.
• 15d-PGJ₂: PPAR-γ üzerinden nükleer transkripsiyonu düzenleyebilir.