PPAR reseptörlerine etkili ilaçlar

Soru 1

Tip 2 diabetes mellitus nedeniyle pioglitazon başlanan bir hastadan alınan adipositlerde, tedaviden sonra adiponektin transkripsiyonunun arttığı gösteriliyor. Deneysel olarak hücrelerde PPAR-γ’nın ligand bağlama bölgesi sağlam bırakılırken DNA bağlama bölgesi mutasyona uğratılıyor.

Bu hücrelerde pioglitazonun adiponektin sentezini artıramamasını en doğru açıklayan mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

A) Pioglitazonun hücre membranından geçememesi
B) PPAR-γ’nın G proteiniyle kenetlenememesi
C) PPAR-γ–RXR heterodimerinin PPRE dizisine bağlanamaması
D) Pioglitazonun ATP-duyarlı potasyum kanallarını kapatamaması
E) PPAR-γ’nın tirozin kinaz aktivitesinin kaybolması

Doğru cevap: C

Açıklama: PPAR-γ, hücre yüzeyinde bulunan bir reseptör değil, nükleer reseptördür. Pioglitazon hücre içine girerek PPAR-γ’nın ligand bağlama bölgesine bağlanır. Aktive olan PPAR-γ, RXR ile heterodimer oluşturur ve DNA üzerindeki PPRE—peroxisome proliferator response element dizilerine bağlanarak adiponektin gibi hedef genlerin transkripsiyonunu düzenler.

DNA bağlama bölgesi mutasyona uğradığında:

• Pioglitazon reseptöre bağlanabilir.
• PPAR-γ–RXR heterodimeri oluşabilir.
• Ancak kompleks PPRE’ye bağlanamaz.
• Hedef gen transkripsiyonu gerçekleşmez.

PPAR’lar G proteiniyle kenetli veya tirozin kinaz aktivitesine sahip membran reseptörleri değildir. Pioglitazon ayrıca insülin salgılatıcı değildir; ATP-duyarlı K⁺ kanallarını kapatan ilaçlar sülfonilüreler ve meglitinidlerdir.

TUS inceliği:
Ligand → PPAR aktivasyonu → RXR ile heterodimer → PPRE’ye bağlanma → gen transkripsiyonu

Soru 2

Abdominal obezite, hipertansiyon ve insülin direnci bulunan 58 yaşındaki hastaya anjiyotensin reseptör blokeri başlanacaktır. Hekim, kan basıncının düşürülmesine ek olarak tiazolidindionlardan daha zayıf düzeyde PPAR-γ aktivasyonu gösterebilen bir ilaç seçiyor.

Bu ilacın farmakolojik özellikleriyle ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

A) Losartan, AT₂ reseptörlerini bloke ederken tam PPAR-γ agonizması gösterir.
B) Valsartan, PPAR-α üzerinden lipoprotein lipaz sentezini artırır.
C) Telmisartan, AT₁ reseptör antagonizmasına ek olarak parsiyel PPAR-γ agonizması gösterebilir.
D) Kandesartan, RXR’ye bağlanarak PPAR-γ homodimerizasyonunu sağlar.
E) İrbesartan, pankreas β-hücresindeki PPAR-δ üzerinden insülin salgısını doğrudan artırır.

Doğru cevap: C

Açıklama: Telmisartan, temel olarak bir anjiyotensin II AT₁ reseptör antagonistidir. Bunun yanında yapısal özelliği nedeniyle PPAR-γ üzerinde parsiyel agonist/modülatör etki gösterebilir. Bu özellik bütün ARB’lerin eşit derecede gösterdiği bir sınıf etkisi değildir.

Parsiyel PPAR-γ aktivasyonu:

• Adiponektin ekspresyonunu artırabilir.
• İnsülin duyarlılığını iyileştirebilir.
• Glukoz ve lipid metabolizmasıyla ilişkili genleri düzenleyebilir.

Ancak telmisartan, pioglitazon veya rosiglitazon gibi klasik bir tiazolidindion ve tam PPAR-γ agonisti değildir.

Diğer seçeneklerin yanlışlıkları:

• ARB’lerin temel hedefi AT₁ reseptörüdür.
• PPAR’lar RXR ile heterodimer oluşturur; homodimer oluşturmaz.
• PPAR agonistlerinin temel etkisi doğrudan insülin salgılatmak değildir.

TUS inceliği:
Telmisartan = AT₁ antagonisti + parsiyel PPAR-γ agonisti

Soru 3

Uzun süredir tip 2 diabetes mellitus bulunan, ejeksiyon fraksiyonu %30 ölçülen ve istirahatte dispnesi olan bir hastaya pioglitazon başlanmasından sonra hızlı kilo artışı, pretibial ödem ve pulmoner konjesyon gelişiyor.

Bu klinik tablonun gelişmesi ve ilaç seçiminin uygunsuzluğu hakkında aşağıdaki ifadelerden hangisi en doğrudur?

A) Pioglitazon, PPAR-α aktivasyonuyla aldosteron sentezini artırmıştır.
B) İlaç, β-hücrelerinden aşırı insülin salgılatıp hipoglisemik kardiyomiyopati oluşturmuştur.
C) PPAR-γ aktivasyonu renal sodyum ve sıvı tutulmasını artırabilir; NYHA III–IV kalp yetersizliğinde tedaviye başlanması kontrendikedir.
D) RXR inhibisyonu, vazopressin V₂ reseptörlerinin aşırı aktivasyonuna yol açmıştır.
E) Pioglitazonun temel toksisitesi miyokardiyal β₁-reseptörlerin geri dönüşümsüz blokajıdır.

Doğru cevap: C

Açıklama: Tiazolidindionlar, özellikle renal toplayıcı kanallarda PPAR-γ aracılı mekanizmalarla sodyum ve su retansiyonuna neden olabilir. Bunun sonucunda:

• Periferik ödem
• Plazma hacminde artış
• Hızlı kilo artışı
• Kalp yetersizliğinde kötüleşme
• Pulmoner konjesyon

gelişebilir.

Pioglitazon insülin salgılatmaz; periferik dokuların insüline duyarlılığını artırır. Semptomatik kalp yetersizliğinde önerilmez ve NYHA sınıf III–IV kalp yetersizliğinde başlanması kontrendikedir.

Pioglitazonun diğer önemli yan etkileri:

• Kilo artışı
• Kemik kırıkları
• Maküler ödem
• Hemodilüsyona bağlı anemi
• Karaciğer enzimlerinde yükselme
• Mesane kanserine ilişkin tartışmalı risk sinyali

TUS inceliği: Ödem gelişmesi, ilacın glukoz düşürücü etkisinden bağımsızdır; insülinle birlikte kullanıldığında sıvı retansiyonu riski artabilir.

Soru 4

Ailesel kombine hiperlipidemisi bulunan bir hasta yüksek doz simvastatin kullanırken trigliserid yüksekliği nedeniyle ek ilaç başlanıyor. İki hafta sonra yaygın kas ağrısı, kas güçsüzlüğü, kreatin kinaz yüksekliği ve miyoglobinüri gelişiyor.

Bu tabloya en çok yol açması beklenen ek ilaç ve bu ilacın lipid düşürücü mekanizması aşağıdakilerden hangisinde doğru eşleştirilmiştir?

A) Gemfibrozil — PPAR-α aktivasyonu, lipoprotein lipaz artışı ve ApoC-III azalması
B) Pioglitazon — PPAR-α aktivasyonu ve HMG-KoA redüktaz inhibisyonu
C) Telmisartan — PPAR-δ aktivasyonu ve intestinal kolesterol emiliminin engellenmesi
D) Rosiglitazon — PPAR-γ aktivasyonu ve pankreatik lipaz inhibisyonu
E) Fenofibrat — PPAR-γ aktivasyonu ve PCSK9 inhibisyonu

Doğru cevap: A

Açıklama: Gemfibrozil, PPAR-α agonisti bir fibrattır. PPAR-α aktivasyonu sonucunda:

• Lipoprotein lipaz aktivitesi artar.
• ApoC-III ekspresyonu azalır.
• Trigliseridden zengin lipoproteinlerin temizlenmesi hızlanır.
• Hepatik yağ asidi oksidasyonu artar.
• VLDL düzeyi azalır.
• HDL hafif–orta derecede artabilir.

Gemfibrozil, bazı statinlerin metabolizma ve hepatik taşınmasını engelleyerek statin maruziyetini artırır. Bu nedenle statinlerle birlikte kullanıldığında miyopati ve rabdomiyoliz riski, fenofibrata kıyasla daha yüksektir.

Diğer seçeneklerdeki mekanizmalar:

• HMG-KoA redüktaz inhibisyonu → statinler
• İntestinal kolesterol emilim inhibisyonu → ezetimib
• Pankreatik lipaz inhibisyonu → orlistat
• PCSK9 inhibisyonu → alirokumab, evolokumab

TUS inceliği:
Statin + fibrat sorusunda rabdomiyoliz vurgulanıyorsa ilk düşünülecek fibrat gemfibrozildir.

Soru 5

PPAR-γ sinyal yolunu inceleyen bir çalışmada adiposit kültürüne rosiglitazon ekleniyor. Normal hücrelerde adiponektin ekspresyonu artarken aşağıdaki deneysel gruplar oluşturuluyor:

I. RXR antagonisti verilen hücreler
II. PPRE dizisi mutasyona uğratılmış hücreler
III. Fonksiyonel PPAR-γ bulunmayan hücreler
IV. ATP-duyarlı K⁺ kanalları bloke edilmiş hücreler

Rosiglitazonun adiponektin transkripsiyonunu artırıcı etkisinin kaybolması beklenen gruplar aşağıdakilerden hangisidir?

A) Yalnız I
B) Yalnız III
C) I ve II
D) I, II ve III
E) I, II, III ve IV

Doğru cevap: D

Açıklama: Rosiglitazonun gen transkripsiyonunu artırabilmesi için üç temel bileşenin sağlam olması gerekir:

1. Fonksiyonel PPAR-γ
2. Heterodimerizasyon ortağı RXR
3. DNA üzerindeki bağlanma bölgesi PPRE

Bu nedenle:

• RXR antagonizması: İşlevsel PPAR-γ–RXR kompleksi bozulur.
• PPRE mutasyonu: Kompleks hedef DNA dizisine bağlanamaz.
• PPAR-γ yokluğu: Rosiglitazonun bağlanacağı temel reseptör bulunmaz.

Buna karşılık ATP-duyarlı K⁺ kanal blokajı, sülfonilürelerin pankreas β-hücresindeki insülin salgılatıcı mekanizmasıyla ilgilidir. Rosiglitazonun nükleer PPAR-γ üzerinden oluşturduğu adiponektin transkripsiyonu için zorunlu değildir.

Rosiglitazon, PPAR-γ üzerinden insülin duyarlılığını artırır; doğrudan insülin salgılatmaz. FDA ürün bilgisinde de selektif ve güçlü bir PPAR-γ agonisti olarak tanımlanmaktadır.

PPAR’lar, hücre çekirdeğinde bulunan ve retinoid X reseptörü (RXR) ile heterodimer oluşturarak gen transkripsiyonunu düzenleyen nükleer reseptörlerdir.

Üç temel alt tipi vardır:

PPAR üzerinden etkili ilaçlar 5 grupta toplanır

1. PPAR-α agonistleri: Fibratlar

Etki mekanizması

PPAR-α aktivasyonu:

• Lipoprotein lipazı artırır.
• ApoC-III sentezini azaltır.
• Karaciğerde yağ asidi β-oksidasyonunu artırır.
• VLDL üretimini azaltır.
• ApoA-I ve ApoA-II sentezini artırabilir.

Sonuç:

• Trigliserid: belirgin azalır
• HDL: orta derecede artar
• LDL: değişken; bazen hafif azalır, ağır hipertrigliseridemide başlangıçta artabilir.

Önemli yan etkiler

• Miyopati ve rabdomiyoliz
• Transaminaz yüksekliği
• Kreatinin artışı
• Safra taşı
• Gastrointestinal yakınmalar

TUS noktası: Statinle birlikte rabdomiyoliz riski özellikle gemfibrozilde yüksektir. Gemfibrozil statinlerin glukuronidasyonunu ve bazı taşıyıcılarla eliminasyonunu inhibe eder. Statin kombinasyonu gerekiyorsa çoğunlukla fenofibrat daha uygun kabul edilir.

2. PPAR-γ agonistleri: Tiazolidindionlar

Etki mekanizması

PPAR-γ aktivasyonu:

• Adiposit farklılaşmasını artırır.
• Adiponektini artırır.
• Serbest yağ asitlerinin yağ dokusunda depolanmasını kolaylaştırır.
• Kas ve karaciğerde insülin duyarlılığını artırır.
• GLUT-4 aracılı glukoz kullanımını dolaylı olarak artırır.
• Karaciğer glukoz üretimini azaltır.

Tiazolidindionlar doğrudan insülin salgılatmaz; bu nedenle tek başına kullanıldığında hipoglisemi riski düşüktür. Etkileri gen transkripsiyonu üzerinden geliştiği için başlangıçları yavaştır.

Önemli yan etkiler

• Kilo artışı
• Sıvı ve sodyum retansiyonu
• Periferik ödem
• Kalp yetersizliğinin kötüleşmesi
• Kemik kırığı riskinde artış
• Hemodilüsyona bağlı anemi
• Maküler ödem
• Pioglitazonda mesane kanseriyle ilgili tartışmalı risk sinyali

Kontrendikasyon/uyarı: Semptomatik kalp yetersizliğinde, özellikle NYHA III–IV hastalarda kullanılmamalıdır.

Pioglitazon–rosiglitazon farkı

3. PPAR-δ agonistleri

Seladelpar

• Selektif PPAR-δ agonistidir.
• Safra asidi sentezini ve hepatik inflamasyonu azaltır.
• Primer biliyer kolanjitte (PBC), UDCA’ya yetersiz yanıt veren veya UDCA’yı tolere edemeyen erişkinlerde kullanılır.
• FDA tarafından 2024’te hızlandırılmış onay almıştır.

Başlıca dikkat noktaları:

• Karaciğer testlerinde bozulma
• Kırık riski
• Safra yolu obstrüksiyonu
• De-kompanse sirozda kullanımın önerilmemesi

4. Çift PPAR agonistleri

a-PPAR-α/δ agonisti: Elafibranor

• PPAR-α ve PPAR-δ agonistidir.
• Ticari adı: Iqirvo
• PBC’de UDCA ile birlikte veya UDCA intoleransında monoterapi olarak kullanılır.
• Safra asidi sentezi, inflamasyon ve fibrozisle ilişkili yolları düzenler.

Önemli yan etkiler/uyarılar:

• Karaciğer enzimlerinde yükselme
• Kreatin fosfokinaz artışı ve kas hasarı
• Kırık riski
• Embriyofetal toksisite; gebelikte kullanılmamalıdır
• De-kompanse sirozda önerilmez

b-PPAR-α/γ agonistleri: Glitazarlar

Çift α/γ agonizmin amacı, aynı anda:

• PPAR-α ile trigliseridi azaltmak,
• PPAR-γ ile insülin duyarlılığını artırmaktır.

Ancak ödem, kalp yetersizliği, kilo artışı, renal ve kardiyovasküler güvenlik sorunları bu grubun gelişimini sınırlandırmıştır.

5. Pan-PPAR agonistleri

Pan-PPAR agonistleri; lipid metabolizması, insülin direnci, inflamasyon ve fibrozisi aynı anda hedeflemeyi amaçlar. Ancak yan etkiler özellikle PPAR-γ’ya bağlı ödem ve kilo artışı nedeniyle önemlidir.

TUS için kısa ezber

• Fibratlar → PPAR-α
• Tiazolidindionlar → PPAR-γ
• Seladelpar → PPAR-δ
• Elafibranor → PPAR-α/δ
• Saroglitazar → PPAR-α/γ; α baskın
• Lanifibranor → pan-PPAR: α/γ/δ
• PPAR’lar hücre içi nükleer reseptördür.
• DNA üzerindeki PPRE bölgelerine bağlanırlar.
• Etkin heterodimer ortakları RXR’dir.
• PPAR-α agonistlerinde safra taşı ve miyopati;
• PPAR-γ agonistlerinde ödem, kilo artışı, kırık ve kalp yetersizliği düşünülmelidir.

Soru 1

PPAR-α agonisti verilen hepatositlerde yağ asidi oksidasyonu ve lipoprotein metabolizmasıyla ilişkili genlerin transkripsiyonu artmaktadır.

Bu etkinin gerçekleşme sırası aşağıdakilerden hangisinde doğru verilmiştir?

A) Membran PPAR-α aktivasyonu → Gs proteini → cAMP → PKA
B) PPAR-α fosforilasyonu → homodimerizasyon → CRE dizisine bağlanma
C) Ligandın PPAR-α’ya bağlanması → RXR ile heterodimerizasyon → PPRE’ye bağlanma
D) RXR’nin membrana taşınması → JAK–STAT aktivasyonu
E) PPAR-α’nın tirozin kinaz aktivasyonu → MAPK üzerinden ApoC-III sentezi

Doğru cevap: C

Açıklama: PPAR’lar hücre içi nükleer reseptörlerdir. Ligand bağlandıktan sonra RXR ile heterodimer oluşturur ve hedef genlerin promotor bölgelerindeki PPRE dizilerine bağlanır. Koaktivatör ve korepresörlerin değişmesiyle gen transkripsiyonu düzenlenir.

PPAR’lar:

• G proteiniyle kenetli değildir.
• Tirozin kinaz aktivitesi taşımaz.
• RXR ile homodimer değil, heterodimer oluşturur.
• Etkileri gen transkripsiyonu üzerinden geliştiği için görece yavaştır.

Soru 2

Şiddetli hipertrigliseridemisi bulunan hastaya fenofibrat başlanmasından sonra trigliserid düzeyi belirgin azalıyor.

Aşağıdaki moleküler değişikliklerden hangisi bu etkinin ortaya çıkmasına en fazla katkıda bulunur?

A) ApoC-III ekspresyonunda artış
B) Lipoprotein lipaz aktivitesinde azalma
C) Hepatik yağ asidi β-oksidasyonunda azalma
D) ApoC-III ekspresyonunda azalma ve lipoprotein lipaz aktivitesinde artış
E) Niemann–Pick C1-like 1 proteininin inhibisyonu

Doğru cevap: D

Açıklama: Fenofibrat PPAR-α’yı aktive eder. Bunun sonucunda:

• Lipoprotein lipaz aktivitesi artar.
• LPL inhibitörü olan ApoC-III azalır.
• Trigliseridden zengin lipoproteinlerin klirensi hızlanır.
• Yağ asidi β-oksidasyonu artar.
• Hepatik VLDL üretimi azalır.
• ApoA-I ve ApoA-II sentezi artabilir.

NPC1L1 inhibisyonu ezetimibin mekanizmasıdır.

Soru 3

Trigliserid düzeyi 1100 mg/dL olan hasta yüksek doz atorvastatin kullanmaktadır. Eklenen ilaçtan sonra kas ağrısı, kreatin kinaz yüksekliği, miyoglobinüri ve akut böbrek hasarı gelişiyor.

Bu tabloyla en güçlü ilişkili ilaç aşağıdakilerden hangisidir?

A) Ezetimib
B) Gemfibrozil
C) Kolesevelam
D) Evolokumab
E) Bempedoik asit

Doğru cevap: B

Açıklama: Statinle birlikte miyopati ve rabdomiyoliz riski en belirgin fibrat gemfibrozildir. Gemfibrozil, bazı statinlerin:

• Glukuronidasyonunu,
• Hepatik alımını sağlayan taşıyıcılarını,
• Metabolik eliminasyonunu

inhibe ederek statin maruziyetini artırabilir.

Statinle fibrat kombinasyonu zorunluysa çoğunlukla fenofibrat tercih edilir; ancak fenofibrat da tamamen risksiz değildir.

Soru 4

Ağır hipertrigliseridemisi bulunan hastaya fibrat başlanmasından birkaç ay sonra sağ üst kadran ağrısı gelişiyor. Ultrasonografide kolesterol taşı saptanıyor.

Bu yan etkiyle ilgili en uygun açıklama aşağıdakilerden hangisidir?

A) PPAR-γ aktivasyonuyla safra asidi sentezinin tamamen durması
B) Safraya kolesterol atılımının ve safranın litogenitesinin artması
C) Oddi sfinkterinde muskarinik reseptör blokajı
D) Safra kesesinde prostaglandin sentezinin inhibisyonu
E) İntestinal safra asidi geri emiliminin doğrudan engellenmesi

Doğru cevap: B

Açıklama: Fibratlar safra içeriğindeki kolesterol miktarını ve safranın litogenitesini artırarak kolelitiyazis riskini yükseltebilir. Bu etki özellikle önceden safra taşı hastalığı bulunanlarda önemlidir.

İntestinal safra asidi geri emilimini engelleyen ilaçlar safra asidi bağlayıcı reçinelerdir.

Soru 5

Kronik böbrek hastalığı olan bir hastaya fenofibrat başlanmasından sonra serum kreatinin düzeyi yükseliyor; kreatin kinaz normal, idrar sedimentinde aktif bulgu saptanmıyor.

Bu bulgu için en doğru değerlendirme aşağıdakilerden hangisidir?

A) Fenofibrat mutlaka hızla ilerleyen glomerülonefrit oluşturmuştur.
B) Kreatinin artışı fibratlarda görülebilir ve her zaman yapısal böbrek hasarı anlamına gelmez.
C) Bulgular pioglitazona özgü renal toksisiteyi gösterir.
D) Fibratlar serum kreatininini her zaman düşürür.
E) Kreatinin artışı yalnızca rabdomiyoliz varlığında görülür.

Doğru cevap: B

Açıklama: Fenofibrat serum kreatinininde çoğunlukla geri dönüşlü bir yükselmeye neden olabilir. Bu artış her durumda yapısal böbrek hasarı veya gerçek GFR kaybı anlamına gelmez. Bununla birlikte:

• Böbrek fonksiyonu tedavi öncesinde değerlendirilmelidir.
• Doz böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır.
• İleri böbrek yetmezliğinde kullanımından kaçınılmalıdır.
• Kreatin kinaz yüksekliği varsa miyopati/rabdomiyoliz araştırılmalıdır.

Soru 6

Tip 2 diabetes mellituslu hastaya pioglitazon başlanıyor. Açlık glukozunda ilk dozdan hemen sonra belirgin değişiklik olmazken birkaç hafta içinde insülin duyarlılığı artıyor.

Etkinin gecikmeli ortaya çıkmasının temel nedeni aşağıdakilerden hangisidir?

A) İlacın pankreas β-hücrelerinde birikmesinin haftalar sürmesi
B) Aktif metabolitinin irreversibl enzim inhibisyonu yapması
C) Nükleer reseptör aracılığıyla gen transkripsiyonunu değiştirmesi
D) İnsülin granüllerinin sentezini doğrudan artırması
E) GLUT-4 kanalını hücre dışından fiziksel olarak açması

Doğru cevap: C

Açıklama: Pioglitazon PPAR-γ üzerinden gen transkripsiyonunu değiştirir. Protein sentezi ve metabolik yeniden düzenlenme zaman aldığı için etkisi sülfonilüreler kadar hızlı başlamaz.

Pioglitazon:

• Doğrudan insülin salgılatmaz.
• ATP-duyarlı K⁺ kanallarını kapatmaz.
• Tek başına hipoglisemi oluşturma riski düşüktür.
• Etkinliğinin ortaya çıkabilmesi için insülin varlığına gereksinim duyar.

Soru 7

Pioglitazon kullanan hastanın yağ dokusu biyopsisinde adiponektin ekspresyonunun arttığı gösteriliyor.

Adiponektin artışının beklenen metabolik sonucu aşağıdakilerden hangisidir?

A) İnsülin direncinde artış
B) Hepatik glukoz üretiminde artış
C) Kas ve karaciğerde insülin duyarlılığında artış
D) Pankreas β-hücrelerinden glukagonda artış
E) Adipositlerde serbest yağ asidi salınımında zorunlu artış

Doğru cevap: C

Açıklama: PPAR-γ aktivasyonu adiponektini artırır. Adiponektin:

• Kas ve karaciğerde insülin duyarlılığını artırır.
• Yağ asidi oksidasyonunu destekler.
• Hepatik glukoz üretimini azaltmaya katkıda bulunur.
• Metabolik ve antiinflamatuvar yararlar sağlar.

PPAR-γ aktivasyonu, serbest yağ asitlerinin güvenli biçimde yağ dokusunda depolanmasını kolaylaştırarak lipotoksisiteyi azaltabilir.

Soru 8

Tip 2 diabetes mellitus ve NYHA sınıf III kalp yetersizliği bulunan hastada aşağıdaki ilaçlardan hangisinin başlanması en sakıncalıdır?

A) Pioglitazon
B) Metformin
C) Empagliflozin
D) Linagliptin
E) Akarboz

Doğru cevap: A

Açıklama: Tiazolidindionlar PPAR-γ aracılığıyla renal sodyum ve su retansiyonunu artırabilir. Sonuçta:

• Periferik ödem,
• Kilo artışı,
• Plazma hacminde artış,
• Kalp yetersizliğinde kötüleşme

gelişebilir.

Pioglitazonun NYHA III–IV kalp yetersizliğinde başlanması kontrendikedir. Bu olguda empagliflozin ise uygun hastalarda kalp yetersizliği açısından yarar sağlayabilir.

Soru 9

Menopoz sonrası osteoporozu bulunan tip 2 diyabetli bir hastaya uzun süreli pioglitazon verilmesinden sonra düşük enerjili distal ekstremite kırığı gelişiyor.

Bu durum en çok aşağıdaki mekanizmalardan hangisiyle ilişkilidir?

A) Osteoblast farklılaşmasının artması
B) Mezenkimal kök hücrelerin adiposit yönünde farklılaşmasının kolaylaşması
C) Parathormon reseptörlerinin doğrudan blokajı
D) D vitamininin bağırsaktan emiliminin engellenmesi
E) Kalsitonin sentezinin geri dönüşümsüz inhibisyonu

Doğru cevap: B

Açıklama: PPAR-γ aktivasyonu mezenkimal kök hücrelerin osteoblast yerine adiposit yönünde farklılaşmasını destekleyebilir. Osteoblastik kemik yapımı azalırken kırık riski artabilir.

Tiazolidindionlara bağlı kırıklar özellikle:

• Kadınlarda,
• Postmenopozal dönemde,
• Uzun süreli kullanımda,
• Distal ekstremitelerde

daha belirgin olabilir.

Soru 10

Pioglitazon kullanan hastada hemoglobin düzeyi hafif düşüyor; demir, B₁₂ ve folat düzeyleri normal bulunuyor. Retikülosit yanıtı ve hemoliz göstergeleri de normaldir.

Bu değişikliğin en olası nedeni aşağıdakilerden hangisidir?

A) Kemik iliği aplazisi
B) Otoimmün hemoliz
C) Plazma hacmi artışına bağlı hemodilüsyon
D) Eritropoietin reseptörü blokajı
E) Akut gastrointestinal kanama

Doğru cevap: C

Açıklama: Pioglitazonun oluşturduğu sıvı retansiyonu plazma hacmini artırarak hemodilüsyona bağlı hemoglobin ve hematokrit azalmasına neden olabilir. Bu durum gerçek eritrosit kaybından ayrılmalıdır.

Ödem, hızlı kilo artışı ve dispne varsa eş zamanlı kalp yetersizliği yönünden değerlendirme gerekir.

Soru 11

Bir PPAR-γ agonisti geliştirme çalışmasında deney ilacının insülin duyarlılığını artırdığı ancak ödem ve kilo artışına yol açmadığı bildiriliyor.

Bu ilaç klasik tiazolidindionlarla karşılaştırıldığında en olası farmakodinamik özelliği aşağıdakilerden hangisidir?

A) PPAR-γ’nın tüm koaktivatörlerini eşit derecede aktive eden tam agonizm
B) PPAR-γ’yı geri dönüşümsüz inhibe etme
C) Farklı koregülatör profili oluşturan selektif veya parsiyel PPAR-γ modülasyonu
D) RXR’yi ortadan kaldıran proteolitik aktivite
E) Yalnızca hücre membranındaki PPAR-γ’ya bağlanma

Doğru cevap: C

Açıklama: Selektif PPAR-γ modülatörlerinde amaç, reseptörün ligand bağlandıktan sonraki konformasyonunu ve koregülatör etkileşimlerini değiştirerek:

• İnsülin duyarlılığını korumak,
• Adiponektini artırmak,
• Ödem ve kilo artışı gibi tam agonizme bağlı etkileri azaltmaktır.

Nükleer reseptör agonizmi, basit bir “açık–kapalı” sistemi değildir; ligandın oluşturduğu reseptör konformasyonu hangi koaktivatör ve korepresörlerin bağlanacağını belirleyebilir.

Soru 12

Metabolik sendromlu hipertansif hastada AT₁ reseptör blokajının yanında parsiyel PPAR-γ modülasyonu gösterebilen ilaç tercih ediliyor.

Aşağıdaki ilaçlardan hangisi bu özelliklere sahiptir?

A) Enalapril
B) Telmisartan
C) Aliskiren
D) Amlodipin
E) Hidroklorotiyazid

Doğru cevap: B

Açıklama: Telmisartan:

• Anjiyotensin II AT₁ reseptör antagonistidir.
• PPAR-γ üzerinde parsiyel agonist/modülatör özellik gösterebilir.
• Bu özellik bütün ARB’lerin eşit derecede gösterdiği bir sınıf etkisi değildir.

Telmisartan klasik bir tiazolidindion değildir ve PPAR-γ etkisi diyabet tedavisinde pioglitazonun yerine kullanılabileceği anlamına gelmez.

Soru 13

UDCA tedavisine rağmen alkalen fosfataz yüksekliği devam eden, kompanse sirozlu primer biliyer kolanjit hastasına selektif PPAR-δ agonisti başlanması planlanıyor.

Aşağıdaki ilaçlardan hangisi seçilmelidir?

A) Seladelpar
B) Saroglitazar
C) Pioglitazon
D) Pemafibrat
E) Lanifibranor

Doğru cevap: A

Açıklama: Seladelpar, selektif PPAR-δ agonistidir. UDCA’ya yetersiz yanıt veren veya UDCA’yı tolere edemeyen erişkin PBC hastalarında kullanılabilir.

Seladelparın PBC’deki etkileri arasında:

• Safra asidi sentezinin azaltılması,
• Toksik safra asidi yükünün düşürülmesi,
• Antiinflamatuvar etkiler,
• Kolestatik biyokimyasal göstergelerde iyileşme

bulunur.

De-kompanse sirozda kullanımı önerilmez.

Soru 14

Seladelparın primer biliyer kolanjitte safra asidi sentezini azaltıcı etkisi aşağıdaki moleküler değişikliklerden hangisiyle en yakından ilişkilidir?

A) HMG-KoA redüktazın doğrudan irreversibl inhibisyonu
B) FGF21 bağımlı yolla CYP7A1 ekspresyonunun azaltılması
C) Safra tuzu eksport pompasının geri dönüşümsüz blokajı
D) Kolesterol 7α-hidroksilaz ekspresyonunun artırılması
E) İleal ASBT taşıyıcısının kompetitif inhibisyonu

Doğru cevap: B

Açıklama: Seladelparın PPAR-δ aktivasyonu, FGF21 bağımlı mekanizmalarla CYP7A1’i azaltabilir. CYP7A1, klasik safra asidi sentez yolunun hız kısıtlayıcı enzimi olan kolesterol 7α-hidroksilazı kodlar.

CYP7A1 baskılanınca:

• Kolesterolden safra asidi sentezi azalır.
• Hepatositlerin toksik safra asitlerine maruziyeti düşebilir.
• Kolestatik hasar ve inflamasyon azalabilir.

D seçeneği bunun tam tersidir.

Soru 15

Primer biliyer kolanjit tedavisinde kullanılan bir ilaç hem PPAR-α hem PPAR-δ reseptörlerini aktive etmektedir. Gebelikte embriyofetal toksisite nedeniyle kullanılmaması ve kas semptomlarında kreatin fosfokinaz takibi önemlidir.

Tanımlanan ilaç aşağıdakilerden hangisidir?

A) Elafibranor
B) Seladelpar
C) Bezafibrat
D) Rosiglitazon
E) Gemfibrozil

Doğru cevap: A

Açıklama: Elafibranor çift PPAR-α/δ agonistidir. PBC’de UDCA ile birlikte veya UDCA intoleransında kullanılabilir.

Önemli güvenlik başlıkları:

• Karaciğer enzimlerinde yükselme
• Kreatin fosfokinaz artışı ve kas hasarı
• Kırık riski
• Embriyofetal toksisite
• De-kompanse sirozda kullanımın önerilmemesi

Seladelpar ise selektif PPAR-δ agonistidir.

Soru 16

Diyabetik dislipidemide aynı anda trigliseridleri azaltmak ve insülin duyarlılığını artırmak amacıyla geliştirilen bir ilaç, PPAR-α üzerinde belirgin; PPAR-γ üzerinde daha zayıf agonist etki göstermektedir.

Bu ilaç aşağıdakilerden hangisidir?

A) Saroglitazar
B) Lanifibranor
C) Seladelpar
D) Rosiglitazon
E) Pemafibrat

Doğru cevap: A

Açıklama: Saroglitazar, PPAR-α baskın α/γ agonistidir.

• PPAR-α etkisi → trigliserid azalması ve lipid metabolizmasında düzelme
• Daha zayıf PPAR-γ etkisi → insülin duyarlılığında artış

Bazı ülkelerde diyabetik dislipidemi ve metabolik karaciğer hastalıklarında kullanılmaktadır. Onay durumu ülkeye göre değişir.

Soru 17

Çift PPAR-α/γ agonistlerinin geliştirilmesindeki temel farmakolojik amaç ve karşılaşılan başlıca sorun aşağıdakilerden hangisinde doğru eşleştirilmiştir?

A) LDL reseptörlerini inhibe etmek — ağır hipoglisemi
B) Trigliseridi azaltıp insülin duyarlılığını artırmak — ödem ve kardiyovasküler güvenlik sorunları
C) Safra asidi sentezini artırmak — pankreatit
D) İnsülin salgısını artırmak — ketoasidoz
E) Glukagon reseptörünü bloke etmek — hiperkalsemi

Doğru cevap: B

Açıklama: Çift α/γ agonistlerinin hedefi iki metabolik etkiyi birleştirmektir:

• PPAR-α: Trigliseridlerin azaltılması
• PPAR-γ: İnsülin duyarlılığının artırılması

Ancak PPAR-γ bileşenine ve molekülün diğer özelliklerine bağlı olarak:

• Ödem,
• Kilo artışı,
• Kalp yetersizliği,
• Renal yan etkiler,
• Kardiyovasküler olaylar

geliştirilmelerini sınırlandırmıştır. Muraglitazar, aleglitazar ve tesaglitazar bu bağlamda önemlidir.

Soru 18

MASH ve fibrotik karaciğer hastalığında araştırılan bir ilaç; lipid oksidasyonu, insülin duyarlılığı, inflamasyon ve fibrozisi aynı anda hedeflemek amacıyla PPAR-α, PPAR-γ ve PPAR-δ’yi aktive etmektedir.

Bu ilaç aşağıdakilerden hangisidir?

A) Lanifibranor
B) Elafibranor
C) Seladelpar
D) Pemafibrat
E) Pioglitazon

Doğru cevap: A

Açıklama: Lanifibranor pan-PPAR agonistidir:

• PPAR-α
• PPAR-γ
• PPAR-δ

üzerinden etki gösterir.

Amaç; steatoz, insülin direnci, inflamasyon ve fibrozisin farklı bileşenlerini eş zamanlı hedeflemektir. PPAR-γ aktivasyonu nedeniyle kilo artışı ve ödem gibi etkiler yine dikkate alınmalıdır.

Elafibranor α/δ, seladelpar δ, pioglitazon γ agonistidir.

Soru 19

Aşağıdaki ilaç–reseptör eşleştirmelerinden hangisi yanlıştır?

A) Pemafibrat — selektif PPAR-α modülatörü
B) Seladelpar — selektif PPAR-δ agonisti
C) Elafibranor — PPAR-α/δ agonisti
D) Pioglitazon — selektif PPAR-α agonisti
E) Lanifibranor — pan-PPAR agonisti

Doğru cevap: D

Açıklama: Pioglitazon esas olarak PPAR-γ agonistidir; PPAR-α agonisti değildir. Hafif PPAR-α ile ilişkili etkiler tanımlanabilse de klinik sınıflandırması tiazolidindion ve PPAR-γ agonistidir.

Doğru eşleştirmeler:

Soru 20

Bir araştırmada beş farklı deneysel durum oluşturuluyor:

I. PPAR-γ’nın ligand bağlama bölgesinin mutasyonu
II. RXR ekspresyonunun ortadan kaldırılması
III. Hedef gen promotorundaki PPRE dizisinin mutasyonu
IV. Hücrede adiponektin geninin silinmesi
V. Hücre membranındaki ATP-duyarlı K⁺ kanalının blokajı

Pioglitazon verildikten sonra adiponektin üretiminin artmaması beklenen durumlar aşağıdakilerden hangisidir?

A) Yalnız I
B) I ve II
C) I, II ve III
D) I, II, III ve IV
E) I, II, III, IV ve V

Doğru cevap: D

Açıklama: Pioglitazonun adiponektini artırması için:

1. Pioglitazonun bağlanabileceği fonksiyonel PPAR-γ,
2. Heterodimerizasyon için RXR,
3. DNA üzerinde sağlam PPRE,
4. Ekspresyon gösterebilecek sağlam adiponektin geni

gereklidir.

Bu nedenle I–IV durumlarının tümünde adiponektin artışı kaybolur.

ATP-duyarlı K⁺ kanalı ise sülfonilüre ve meglitinidlerin insülin salgılatıcı mekanizmasıyla ilişkilidir. Pioglitazonun nükleer reseptör aracılı etkisi için zorunlu değildir.