Non-asetillenmiş salisilatlar

Non-asetillenmiş salisilatlar, aspirin gibi salisilat grubunda bulunan ancak reaktif asetil grubu taşımayan analjezik–antiinflamatuvar ilaçlardır.

Temel fark:

Aspirin trombosit COX-1’ini irreversibl asetiller; non-asetillenmiş salisilatlar ise COX’u çoğunlukla zayıf ve geri dönüşümlü inhibe eder.

Bu nedenle trombosit fonksiyonları üzerindeki etkileri aspirine göre daha az ve daha kısa sürelidir; kardiyoprotektif aspirin yerine kullanılamazlar.

Başlıca ilaçlar

Mesalazin, olsalazin ve balsalazid de aminosalisilat türevleridir; ancak inflamatuvar bağırsak hastalığı tedavisinde kullanılan ayrı bir farmakolojik alt grup olarak değerlendirilir.

1. Salsalat

Salsalat, ester bağıyla birleşmiş iki salisilik asit molekülünden oluşur.

Salsalat
   ↓ intestinal absorbsiyon ve hidroliz
2 salisilik asit
   ↓
Analjezik–antiinflamatuvar etki

Özellikleri

• Kendisi görece noniyonize olduğundan midede daha az çözünür.
• İnce bağırsakta emilir.
• Hidrolizle aktif salisilik aside dönüşür.
• PPAR değil, esas olarak prostaglandin/inflamasyon yolları üzerinden etkilidir.
• Aspirine kıyasla trombosit agregasyonunu çok daha az etkiler.
• Romatoid artrit, osteoartrit ve diğer romatizmal hastalıklarda kullanılabilir.
• Günümüzde kullanımı sınırlıdır.

Salsalatın ürün bilgisinde trombosit etkisinin aspirinden daha az, daha kısa süreli ve geri dönüşümlü olduğu belirtilmektedir. Bazı çalışmalarda terapötik dozlarda belirgin trombosit agregasyon inhibisyonu gösterilmemiştir.

Farmakokinetik incelik

Antiinflamatuvar dozlarda salisilik asit metabolizması doygunluğa ulaşabilir. Bu nedenle eliminasyon:

• Düşük dozlarda yaklaşık birinci derece,
• Yüksek dozlarda kapasite sınırlı ve sıfırıncı dereceye yaklaşan

kinetik gösterebilir.

Doz küçük miktarda artırıldığında serum salisilat düzeyi orantısız biçimde yükselebilir.

2. Diflunisal

Diflunisal, florlanmış non-asetillenmiş bir salisilat türevidir.

Özellikleri

• Aspirinden daha güçlü ve daha uzun etkili analjeziktir.
• Analjezik ve antiinflamatuvar etkisi vardır.
• Kan-beyin bariyerini sınırlı geçtiğinden belirgin antipiretik etkisi zayıftır.
• Salisilik aside metabolize olmaz.
• Eliminasyon yarı ömrü uzundur.
• Trombosit etkisi doza bağlı ancak aspirininkinden daha az ve geri dönüşümlüdür.
• Kardiyoprotektif amaçla kullanılmaz.

Diflunisalın asetil grubu bulunmadığından trombosit COX’unu irreversibl asetillemez. Yüksek dozlarda trombosit fonksiyonunu ve kanama zamanını etkileyebilir. DailyMed diflunisal bilgisi

TUS özelliği

Diflunisal analjezik ve antiinflamatuvardır; ancak santral sinir sistemine sınırlı geçtiği için antipiretik etkisi zayıftır.

Ayrıca transtiretin amiloid fibril oluşumunu stabilize edici etkisi nedeniyle transtiretin amiloidozunda endikasyon dışı kullanımı araştırılmıştır; standart salisilat endikasyonundan farklıdır.

3. Kolin magnezyum trisalisilat

• Suda çözünen bir non-asetillenmiş salisilattır.
• Analjezik ve antiinflamatuvar etki gösterir.
• Trombosit fonksiyonunu aspirinden daha az etkiler.
• Aspirine kıyasla gastrointestinal mikrokanama daha az olabilir.
• Yine de gastrointestinal ülser, kanama ve renal toksisite riski tamamen ortadan kalkmaz.
• Magnezyum içeriği nedeniyle ileri böbrek yetmezliğinde birikim ve hipermagnezemi açısından dikkat gerekir.

Aspirinle karşılaştırma

Etki mekanizması

Non-asetillenmiş salisilatlar:

• COX aracılı prostaglandin sentezini geri dönüşümlü ve görece zayıf biçimde azaltabilir.
• Yüksek konsantrasyonlarda inflamatuvar transkripsiyon yollarını modüle edebilir.
• NF-κB aktivasyonunu baskılayan etkiler gösterebilir.
• Ağrı ve inflamasyonu azaltır.

Bununla birlikte aspirin gibi trombosit COX-1’ini kalıcı olarak asetillemezler.

Neden antitrombosit değiller?

Aspirin:

Trombosit COX-1’in irreversibl asetillenmesi
              ↓
           TXA₂ azalır
              ↓
Trombosit agregasyonu 7–10 gün baskılanır

Non-asetillenmiş salisilat:

COX üzerinde zayıf/reversibl etki
              ↓
Kalıcı trombosit inhibisyonu oluşmaz
              ↓
Kardiyoprotektif aspirin yerine kullanılamaz

Trombosit çekirdeksiz olduğundan yeni COX sentezleyemez. Bu ayrım aspirin için geçerlidir; non-asetillenmiş salisilatlarda enzim kalıcı olarak asetillenmez.

Yan etkiler

Salisilizm

Erken bulgular:

• Tinnitus
• İşitme azalması
• Baş dönmesi
• Bulantı ve kusma
• Terleme
• Baş ağrısı
• Takipne

Ağır toksisite:

• Respiratuvar alkaloz
• Daha sonra anyon açıklı metabolik asidoz
• Hipertermi
• Hipokalemi
• Hipoglisemi veya özellikle MSS’de glukoz yetersizliği
• Pulmoner ödem
• Konfüzyon, nöbet ve koma

Diğer yan etkiler

• Dispepsi, gastrit, ülser ve gastrointestinal kanama
• Akut böbrek hasarı
• Sodyum–su retansiyonu
• Hipertansiyon ve kalp yetersizliğinde kötüleşme
• Transaminaz yüksekliği
• Aşırı duyarlılık ve bronkospazm
• Anemi
• İlaç etkileşimleri

Önemli etkileşimler

• Antikoagülanlar ve antitrombosit ilaçlar → kanama riski
• Diğer NSAİİ’ler → gastrointestinal ve renal toksisite
• Metotreksat → metotreksat toksisitesi
• Lityum → lityum düzeyinde artış
• Diüretik, ACE inhibitörü veya ARB → renal risk ve antihipertansif etkinlikte azalma
• Kortikosteroidler ve SSRI/SNRI’lar → gastrointestinal kanama riski

Özel hasta grupları

Çocuklar

Non-asetillenmiş olmaları, Reye sendromu riskini ortadan kaldırmaz. Salsalat gibi salisilat içeren ilaçlar influenza veya suçiçeği geçiren çocuk ve ergenlerde kullanılmamalıdır.

Gebelik

Diğer NSAİİ ve prostaglandin sentez inhibitörlerine benzer şekilde:

• Yaklaşık 20. haftadan sonra fetal renal disfonksiyon ve oligohidramniyos,
• İleri gebelikte ductus arteriosusun erken kapanması,
• Doğum eyleminde gecikme ve kanama

riskleri nedeniyle dikkatle değerlendirilmelidir.

Böbrek hastalığı

Renal prostaglandinlerin azalması afferent arteriyol vazokonstriksiyonu ve GFR düşüşüne yol açabilir. Hipovolemi, kalp yetersizliği, siroz ve kronik böbrek hastalığında risk artar.

TUS–YDUS kısa ezberi

• Aspirin: Asetillenmiş salisilat; trombosit COX-1’i irreversibl inhibe eder.
• Salsalat: Salisilik aside dönüşen non-asetillenmiş dimer.
• Diflunisal: Uzun etkili; analjezik–antiinflamatuvar, antipiretik etkisi zayıf.
• Non-asetillenmiş salisilatlar: Trombosit etkisi az ve reversibl.
• Antitrombosit/kardiyoprotektif amaçla kullanılmazlar.
• Daha az trombosit etkisi, GI ve renal riskin bulunmadığı anlamına gelmez.
• Tinnitus, salisilizmin klasik erken belirtisidir.
• Viral enfeksiyonlu çocukta Reye sendromu uyarısı devam eder.

Non-asetillenmiş salisilatların klinik önemi

Non-asetillenmiş salisilatlar, aspirin gibi salisilat türevidir; ancak COX enzimini kovalent olarak asetilleyip geri dönüşümsüz inhibe etmezler.

Başlıca örnekler:

• Salsalat
• Diflunisal
• Kolin magnezyum trisalisilat
• Sodyum salisilat
• Magnezyum salisilat

Mesalazin ve sulfasalazin de salisilat ilişkili ilaçlardır; fakat klinikte daha çok inflamatuvar bağırsak hastalıklarında kullanılan 5-ASA grubu içinde değerlendirilir.

Aspirinden temel farkları

1. Trombositleri aspirinden daha az etkilerler

Aspirin, trombosit COX-1’i geri dönüşümsüz inhibe eder ve trombosit ömrü boyunca—yaklaşık 7–10 gün—TXA₂ sentezini azaltır.

Non-asetillenmiş salisilatlarda ise:

• Trombosit inhibisyonu daha zayıftır.
• Etki kalıcı değildir.
• Kanama zamanındaki uzama daha azdır.
• Cerrahi çevresinde veya kanama riski olan hastalarda tarihsel olarak aspirine alternatif düşünülmüşlerdir.

Buna rağmen antikoagülan kullananlarda veya kanama bozukluğu bulunanlarda tamamen güvenli değillerdir.

2. Kardiyoprotektif aspirin yerine kullanılamazlar

Trombosit COX-1 inhibisyonları yeterince güçlü ve kalıcı olmadığı için:

• Miyokart enfarktüsü profilaksisinde,
• İskemik inme veya TİA’nın ikincil korunmasında,
• Koroner stent sonrası antiplatelet tedavide

aspirinin yerine geçmezler.

Bu ilaçların temel amacı antitrombotik tedavi değil, analjezik ve antiinflamatuvar tedavidir.

3. Romatizmal hastalıklarda analjezik–antiinflamatuvar etki

Özellikle salsalat;

• Romatoid artrit,
• Osteoartrit,
• Diğer inflamatuvar romatizmal hastalıklarda

ağrı, hassasiyet ve inflamasyonu azaltmak amacıyla kullanılabilir. Tam klinik etkinin ortaya çıkması birkaç gün sürebilir.

Günümüzde diğer NSAİİ’lerin daha yaygın kullanılması nedeniyle klinik kullanımları sınırlıdır.

4. Gastrointestinal açıdan tamamen güvenli değildirler

Asetil grubunun bulunmaması ve trombosit etkisinin daha az olması nedeniyle aspirine kıyasla bazı hastalarda daha iyi tolere edilebilirler. Ancak bu durum:

“Ülser veya gastrointestinal kanama yapmazlar” anlamına gelmez.

Sistemik prostaglandin sentezini azaltabildikleri için:

• Dispepsi,
• Peptik ülser,
• Gastrointestinal kanama,
• Perforasyon

oluşturabilirler. Yaşlılarda, antikoagülan kullananlarda ve ülser öyküsü bulunanlarda risk artar.

5. Salisilizm yapabilirler

Özellikle yüksek doz salsalatta:

• Tinnitus
• İşitme azalması
• Baş dönmesi
• Bulantı
• Hiperventilasyon
• Asit–baz bozukluğu
• Konfüzyon

gelişebilir.

Tinnitus ve geri dönüşümlü işitme azalması, salisilat düzeyinin fazla yükseldiğini düşündüren erken belirtilerdir.

6. Böbrek ve kardiyovasküler risk devam eder

Diğer NSAİİ’ler gibi:

• Böbrek kan akımını ve GFR’yi azaltabilir,
• Sodyum-su retansiyonu ve ödem yapabilir,
• Hipertansiyonu kötüleştirebilir,
• Kalp yetersizliğini ağırlaştırabilir,
• Kardiyovasküler trombotik olay riskini artırabilir.

Bu nedenle kronik böbrek hastalığı, kalp yetersizliği, kontrolsüz hipertansiyon veya ileri yaşta dikkatli kullanılmalıdır.

7. Aspirin duyarlılığında “kesin güvenli” değildirler

COX-1 üzerindeki etkileri daha zayıf olduğu için aspirinle alevlenen solunum hastalığında bazı hastalar tarafından daha iyi tolere edilebilirler. Ancak:

• Çapraz bronkospazm,
• Ürtiker,
• Anjiyoödem,
• Anafilaktoid reaksiyon

gelişebilir. Aspirin veya NSAİİ sonrası astım/ürtiker öyküsü bulunan hastalarda salsalat kontrendikasyon veya ciddi dikkat gerektirir.

TUS açısından kilit bilgi

Non-asetillenmiş salisilatlar analjezik ve antiinflamatuvardır; ancak trombosit COX-1’ini geri dönüşümsüz asetillemedikleri için aspirinin kalıcı antiplatelet etkisini göstermezler.

Bununla birlikte GİS kanaması, nefrotoksisite, kardiyovasküler risk ve salisilizm tamamen ortadan kalkmaz.

Romatoid artrit nedeniyle uzun süreli analjezik–antiinflamatuvar tedavi planlanan 68 yaşındaki erkek hastada, daha önce asetilsalisilik asit kullanımı sırasında kanama zamanında belirgin uzama gelişmiştir. Hastaya non-asetillenmiş bir salisilat olan salsalat başlanması düşünülmektedir.

Salsalatın asetilsalisilik asitten farklı farmakolojik özelliğini en doğru açıklayan seçenek hangisidir?

A) Trombosit COX-1 enzimini geri dönüşümsüz inhibe ederek antiplatelet etki oluşturur.
B) Prostaglandin sentezini etkilemeden yalnızca NF-κB inhibisyonuyla analjezi sağlar.
C) Trombosit fonksiyonuna etkisi daha az ve kısa sürelidir; ancak gastrointestinal ve renal toksisite riski devam eder.
D) COX-2’ye tamamen selektif olduğu için kardiyovasküler trombotik olay riskini artırmaz.
E) Salisilik aside dönüşmediğinden tinnitus ve diğer salisilizm belirtilerine neden olmaz.

Doğru cevap: C

Açıklama

Salsalat, non-asetillenmiş bir salisilattır. İnce bağırsaktan emildikten sonra salisilik aside hidrolize olur ve analjezik–antiinflamatuvar etki gösterir.

Aspirinden temel farkı, trombosit COX-1 enzimini geri dönüşümsüz olarak asetillememesidir. Bu nedenle:

• Trombosit agregasyonuna etkisi daha zayıftır.
• Kanama zamanına etkisi daha azdır.
• Etkisi trombosit ömrü boyunca devam etmez.
• Kardiyoprotektif antiplatelet aspirin yerine kullanılamaz.

Bununla birlikte salsalat tamamen güvenli değildir:

• Gastrointestinal ülser ve kanama,
• Böbrek fonksiyonlarında bozulma,
• Sodyum-su retansiyonu ve ödem,
• Hipertansiyon ve kardiyovasküler olaylar,
• Tinnitus, işitme azalması ve vertigo gibi salisilizm bulguları

oluşturabilir.

Seçeneklerin değerlendirilmesi

A yanlış: COX-1’in geri dönüşümsüz asetilasyonu aspirine özgüdür.

B yanlış: Salsalatın NF-κB üzerinden antiinflamatuvar etkileri araştırılmış olsa da temel klinik etkisi prostaglandin sentezinin inhibisyonuyla ilişkilidir.

C doğru: Daha az ve kısa süreli trombosit etkisine rağmen GİS, renal ve kardiyovasküler toksisite devam eder.

D yanlış: Salsalat selektif COX-2 inhibitörü değildir ve kardiyovasküler açıdan risksiz kabul edilmez.

E yanlış: Salsalat salisilik aside hidrolize olur; yüksek düzeylerde tinnitus ve diğer salisilizm belirtilerine yol açabilir.

Non-asetillenmiş salisilatlar, “trombosit açısından aspirinden daha az etkili”dir; fakat “GİS ve böbrek açısından güvenli salisilat” değildir.