Önemli endojen peptitler ve antagonistleri
Peptit sistemlerini üç grupta değerlendirmek gerekir:
- Doğrudan reseptör antagonistleri
- Peptidin sentezini veya salınmasını azaltan ilaçlar
- Peptidi ya da öncül enzimi nötralize eden antikor/inhibitörler
1. Kardiyovasküler ve renal peptitler
| Endojen peptit | Başlıca reseptör | Antagonist/engelleyici ilaç | Klinik kullanım |
|---|---|---|---|
| Anjiyotensin II | AT₁ | Losartan, valsartan, kandesartan, irbesartan, telmisartan, olmesartan, azilsartan | Hipertansiyon, kalp yetersizliği, KBH |
| Anjiyotensin II | AT₂ | Klinik kullanımdaki selektif antagonist yok | — |
| Endotelin-1 | ETA/ETB | Bosentan, macitentan, aprositentan | PAH; aprositentan dirençli hipertansiyon |
| Endotelin-1 | ETA | Ambrisentan, atrasentan | PAH; atrasentan bazı bölgelerde IgA nefropatisi |
| Bradikinin | B₂ | İkatibant | Herediter anjiyoödem atağı |
| Bradikinin | B₁ | Rutin klinik antagonist yok | Araştırma |
| Vazopressin/ADH | V₂ | Tolvaptan | Hiponatremi, ADPKD |
| Vazopressin/ADH | V₁A/V₂ | Konivaptan | Övolemik/hipervolemik hiponatremi |
| Natriüretik peptitler | NPR-A/NPR-B | Rutin reseptör antagonisti yok | Neprilizin inhibisyonuyla etkileri artırılır |
Anjiyotensin II
Anjiyotensin II’nin klinik açıdan baskın etkileri AT₁ reseptörü üzerinden gelişir:
- Vazokonstriksiyon
- Aldosteron salınımı
- Sodyum tutulması
- Sempatik aktivasyon
- Kardiyak ve vasküler yeniden şekillenme
ARB’ler AT₁ reseptörünü bloke eder. ACE inhibitörlerinden farklı olarak bradikinin yıkımını doğrudan engellemezler; bu nedenle öksürük ve anjiyoödem riski daha düşüktür.
TUS noktası: Telmisartan ayrıca parsiyel PPAR-γ modülatörü özelliği gösterebilir.
Endotelin-1
Endotelin-1 güçlü bir vazokonstriktör ve proliferatif peptittir.
| İlaç | Reseptör seçiciliği |
|---|---|
| Bosentan | ETA + ETB |
| Macitentan | ETA + ETB |
| Aprositentan | ETA + ETB |
| Ambrisentan | ETA selektif |
| Atrasentan | ETA selektif |
| Sparsentan | ETA antagonisti + AT₁ antagonisti |
Bosentan ve macitentan çift ETA/ETB antagonistidir; bosentanın ürün bilgisinde hepatotoksisite açısından önemli uyarılar bulunur. FDA bosentan ürün bilgisi
Başlıca sınıf etkileri:
- Hepatotoksisite
- Anemi
- Periferik ödem
- Baş ağrısı
- Teratojenite
- Erkekte sperm sayısında azalma
TUS noktası:
Bosentan–macitentan = dual; ambrisentan = ETA selektif.
2. Bradikinin–kallikrein sistemi
Faktör XII aktivasyonu
↓
Prekallikrein → Kallikrein
↓
Yüksek molekül ağırlıklı kininojen
↓
Bradikinin
↓
B₂ reseptörü
↓
Vazodilatasyon + damar geçirgenliği ↑ + ödem
| İlaç | Etki düzeyi | Özellik |
|---|---|---|
| İkatibant | Bradikinin B₂ reseptörü | Doğrudan antagonist |
| Ecallantide | Plazma kallikreini | İnhibitör |
| Lanadelumab | Plazma kallikreini | Monoklonal antikor |
| Berotralstat | Plazma kallikreini | Oral inhibitör |
| C1 esteraz inhibitörü | Faktör XIIa ve kallikrein yolu | Eksik inhibitörü yerine koyar |
En önemli ayrım:
İkatibant B₂ reseptör antagonistidir; ecallantide, lanadelumab ve berotralstat kallikrein inhibitörüdür.
ACE inhibitörleri bradikinin yıkımını azalttığından öksürük ve anjiyoödeme yol açabilir.
3. Vazopressin ve oksitosin
Vazopressin antagonistleri: Vaptanlar
| İlaç | Reseptör | Temel kullanım |
|---|---|---|
| Tolvaptan | Selektif V₂ antagonisti | Hiponatremi, ADPKD |
| Konivaptan | V₁A/V₂ antagonisti | Hiponatremi |
| Liksivaptan | V₂ antagonisti | Onay durumu bölgesel/sınırlı |
| Relkovaptan | V₁A antagonisti | Araştırma |
V₂ blokajı toplayıcı kanalda aquaporin-2 yerleşimini azaltır:
V₂ blokajı
↓
cAMP azalması
↓
Aquaporin-2 azalması
↓
Elektrolitsiz su atılımı
Bu etkiye akvaretik etki denir.
Başlıca riskler:
- Susama
- Poliüri
- Hipernatremi
- Hipovolemi
- Sodyumun aşırı hızlı düzelmesine bağlı ozmotik demiyelinizasyon
- Tolvaptanda hepatotoksisite
Oksitosin antagonisti
| Peptit | Reseptör | Antagonist | Kullanım |
|---|---|---|---|
| Oksitosin | OXTR, kısmen V₁A | Atosiban | Tokoliz |
Atosiban oksitosin reseptörü ve kısmen V₁A reseptörü antagonizmasıyla uterin kasılmaları azaltır. ABD’de onaylı değildir; çeşitli ülkelerde tokolitik olarak kullanılır.
4. Taşikininler: Substance P, nörokinin A ve nörokinin B
| Taşikinin | Tercih ettiği reseptör | Önemli antagonist |
|---|---|---|
| Substance P | NK₁ | Aprepitant, fosaprepitant, netupitant, rolapitant |
| Nörokinin A | NK₂ | Rutin onaylı selektif antagonist yok |
| Nörokinin B | NK₃ | Fezolinetant; bazı bölgelerde elinzanetant |
NK₁ antagonistleri
- Aprepitant
- Fosaprepitant
- Netupitant
- Fosnetupitant
- Rolapitant
Başlıca kullanım:
- Kemoterapiye bağlı bulantı-kusma
- Özellikle gecikmiş faz
- Postoperatif bulantı-kusmanın önlenmesi
Aprepitant–fosaprepitant: CYP3A4 etkileşimleri önemlidir. Deksametazonun maruziyetini artırabilir; hormonal kontraseptiflerin etkinliğini azaltabilir.
NK₃ antagonisti: Fezolinetant
Fezolinetant, hipotalamustaki KNDy nöronlarında nörokinin B–NK₃ yolunu bloke eder ve menopozal vazomotor semptomları azaltır.
Önemli risk:
- Karaciğer enzimlerinde yükselme
- Klinik olarak anlamlı hepatotoksisite
TUS ezberi:
- Substance P → NK₁ → aprepitant
- Nörokinin B → NK₃ → fezolinetant
5. CGRP sistemi
CGRP, trigeminal sinir uçlarından salınan güçlü vazodilatör ve nosiseptif peptittir. Migren patofizyolojisinde önemlidir.
Küçük moleküllü CGRP reseptör antagonistleri: Gepantlar
| İlaç | Kullanım |
|---|---|
| Ubrogepant | Akut migren |
| Rimegepant | Akut tedavi ve korunma |
| Atogepant | Migren profilaksisi |
| Zavegepant | İntranazal akut migren tedavisi |
Atogepantın CGRP reseptör antagonisti olduğu FDA değerlendirmesinde belirtilmektedir. FDA atogepant değerlendirmesi
Monoklonal antikorlar
| İlaç | Hedef |
|---|---|
| Erenumab | CGRP reseptörü |
| Fremanezumab | CGRP ligandı |
| Galcanezumab | CGRP ligandı |
| Eptinezumab | CGRP ligandı |
TUS noktası: Erenumab diğerlerinden farklı olarak ligandı değil reseptörü hedefler.
CGRP antagonistlerinin triptanlardan farkı:
- 5-HT₁B agonisti değildir.
- Doğrudan vazokonstriksiyon oluşturmaz.
- Koroner damar hastalığı bulunan hastalarda triptanlara göre teorik avantaj sağlayabilir.
- Erenumabda kabızlık ve hipertansiyon görülebilir.
6. Opioid peptitler
Endojen ligandlar:
- β-Endorfin
- Enkefalinler
- Dinorfinler
- Endomorfinler
| Reseptör | Başlıca antagonist |
|---|---|
| μ, κ, δ | Nalokson |
| μ, κ, δ | Naltrekson |
| μ, κ, δ | Nalmefen |
| Periferik μ | Metilnaltrekson, naloksegol, naldemedin |
| Periferik μ | Alvimopan |
Klinik kullanımlar
| İlaç | Kullanım |
|---|---|
| Nalokson | Akut opioid doz aşımı |
| Naltrekson | Opioid ve alkol kullanım bozukluğu |
| Nalmefen | Opioid doz aşımı; daha uzun etki |
| Metilnaltrekson | Opioide bağlı kabızlık |
| Naloksegol | Opioide bağlı kabızlık |
| Naldemedin | Opioide bağlı kabızlık |
| Alvimopan | Bağırsak cerrahisi sonrası ileusun kısaltılması |
TUS noktası: Periferik μ-antagonistler analjeziyi büyük ölçüde koruyarak bağırsaktaki opioid etkisini azaltır.
7. Oreksin peptitleri
Oreksin-A ve oreksin-B, uyanıklığı artıran hipotalamik nöropeptitlerdir.
| İlaç | Reseptör etkisi | Kullanım |
|---|---|---|
| Suvoreksant | OX₁R/OX₂R antagonisti | İnsomni |
| Lemboreksant | OX₁R/OX₂R antagonisti | İnsomni |
| Daridoreksant | OX₁R/OX₂R antagonisti | İnsomni |
Bu ilaçlara DORA—dual orexin receptor antagonist denir.
Yan etkiler:
- Somnolans
- Ertesi gün performans bozukluğu
- Uyku paralizisi
- Hipnagojik/hipnopompik belirtiler
- Katapleksi benzeri bulgular
Narkolepside kullanılmazlar, çünkü narkolepside zaten oreksin sistemi yetersizdir.
8. Hipotalamo–hipofizer peptitler
GnRH antagonistleri
| İlaç | Başlıca kullanım |
|---|---|
| Degareliks | Prostat kanseri |
| Relugoliks | Prostat kanseri |
| Elagoliks | Endometriozis ağrısı |
| Relugoliks kombinasyonları | Endometriozis/uterin fibroid |
| Ganireliks | Yardımcı üreme teknikleri |
| Setroreliks | Yardımcı üreme teknikleri |
GnRH agonistlerinden farkları:
- Hipofizer GnRH reseptörünü doğrudan bloke eder.
- Başlangıçta gonadotropin artışı oluşturmaz.
- Flare fenomeni yapmaz.
- LH ve FSH hızla azalır.
CRH, TRH ve GHRH
Bu peptitlerin reseptör antagonistleri deneysel olarak geliştirilmiş olsa da rutin klinik kullanımda yaygın onaylı antagonist yoktur.
Somatostatin
Somatostatin reseptör antagonistlerinin rutin klinik kullanımı yoktur. Klinik ilaçlar çoğunlukla agonisttir:
- Oktreotid
- Lanreotid
- Pasireotid
9. Gastrointestinal ve metabolik peptitler
| Peptit | Reseptör/antagonist | Klinik durum |
|---|---|---|
| GLP-1 | Avexitid/exendin-(9–39) | Araştırma; hiperinsülinemik hipoglisemi |
| CCK | Proglumid, lorglumid | Rutin kullanım yok |
| Gastrin | CCK₂ antagonizmi: netazepid | Araştırma |
| Ghrelin | Rutin klinik antagonist yok | — |
| GIP | Rutin selektif antagonist yok | — |
| Amilin | Rutin antagonist yok; pramlintid agonisttir | Diyabet |
| VIP | Rutin antagonist yok | — |
| Nöropeptit Y | Rutin onaylı antagonist yok | — |
GLP-1 karşılaştırması
- Semaglutid, liraglutid → GLP-1 reseptör agonisti
- Avexitid → GLP-1 reseptör antagonisti
- Tirzepatid → GIP/GLP-1 reseptör agonisti
Avexitid rutin diyabet tedavisinde kullanılmaz; özellikle postbariatrik hiperinsülinemik hipoglisemi gibi durumlarda araştırılmıştır.
10. En önemli eşleştirmeler
| Peptit | Antagonist |
|---|---|
| Anjiyotensin II | Losartan ve diğer ARB’ler |
| Endotelin-1 | Bosentan, macitentan, ambrisentan |
| Bradikinin B₂ | İkatibant |
| Vazopressin V₂ | Tolvaptan |
| Vazopressin V₁A/V₂ | Konivaptan |
| Oksitosin | Atosiban |
| Substance P/NK₁ | Aprepitant |
| Nörokinin B/NK₃ | Fezolinetant |
| CGRP reseptörü | Gepantlar, erenumab |
| CGRP ligandı | Fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab |
| Opioid peptitler | Nalokson, naltrekson |
| Oreksin | Suvoreksant, lemboreksant, daridoreksant |
| GnRH | Degareliks, relugoliks, elagoliks |
| GLP-1 | Avexitid—araştırma |
TUS–YDUS kısa ezberi
- İkatibant → B₂ reseptör antagonisti
- Ecallantide → kallikrein inhibitörü
- Bosentan/macitentan → ETA + ETB
- Ambrisentan → ETA
- Tolvaptan → V₂
- Konivaptan → V₁A + V₂
- Atosiban → oksitosin/V₁A
- Aprepitant → NK₁/Substance P
- Fezolinetant → NK₃/nörokinin B
- Gepantlar → CGRP reseptör antagonisti
- Erenumab → CGRP reseptörü
- Diğer anti-CGRP antikorlar → CGRP ligandı
- DORA’lar → OX₁/OX₂ antagonisti
- GnRH antagonistleri → flare oluşturmaz
- Nalokson → kısa etkili opioid antagonisti
- Naltrekson → daha uzun etkili opioid antagonisti
