Soru 1 — Sitopatoloji: Tiroid Bethesda sistemi

Kırk iki yaşındaki kadının 2,6 cm çapındaki tiroid nodülüne yapılan ince iğne aspirasyonunda hücresel örnek elde edilmiştir. Yaymalarda belirgin mikrofolliküler ve trabeküler dizilim gösteren, kolloidi az hücre grupları izlenmektedir. Papiller tiroid karsinomuna özgü nükleer yarık, psödoinklüzyon veya kromatin berraklaşması yoktur. Hücreler tek tiptir; lenfositik zemin bulunmamaktadır.

En uygun sitolojik kategori aşağıdakilerden hangisidir?

A) Benign foliküler nodül
B) Önemi belirsiz atipi
C) Foliküler neoplazi şüphesi/foliküler neoplazi
D) Malignite şüphesi
E) Papiller tiroid karsinomu

Doğru cevap: C

Açıklama

Belirgin mikrofolliküler-trabeküler patern, az kolloid ve monoton foliküler hücreler foliküler neoplazi şüphesi kategorisini destekler.

Sitolojiyle:

• Foliküler adenom,
• Foliküler tiroid karsinomu

ayrımı yapılamaz. Çünkü karsinom tanısı için:

• Kapsül invazyonu,
• Damar invazyonu

gösterilmelidir.

Papiller tiroid karsinomu için yalnız folliküler mimari değil, karakteristik nükleer özellikler gerekir.

Soru 2 — Sitopatoloji: Servikal glandüler lezyon

Kırk dokuz yaşındaki kadının servikal tarama örneğinde kalabalık, psödostratifiye, tüylenmiş kenarlı glandüler hücre grupları görülmektedir. Hücrelerde hiperkromazi, nükleer uzama, mitoz ve apoptotik cisimler vardır. “Feathering” belirgindir. HPV-18 pozitiftir.

En uygun sitolojik yorum aşağıdakilerden hangisidir?

A) Reaktif endoservikal hücreler
B) Atipik glandüler hücreler, NOS
C) Endoservikal adenokarsinoma in situ
D) Endometrial hücreler
E) Yüksek dereceli skuamöz intraepitelyal lezyon

Doğru cevap: C

Açıklama

Endoservikal adenokarsinoma in situ için tipik sitolojik özellikler:

• Psödostratifiye glandüler gruplar,
• Tüylenmiş—feathering—kenarlar,
• Uzun hiperkromatik çekirdekler,
• Artmış nükleus/sitoplazma oranı,
• Mitoz ve apoptotik cisimlerdir.

HPV-18, glandüler servikal neoplazilerle güçlü ilişkilidir.

Soru 3 — Hücresel adaptasyon ve hücre hasarı

Şiddetli iskemiye maruz kalan hücrelerde mitokondriyal geçirgenlik geçiş porlarının kalıcı olarak açıldığı, ATP üretiminin çöktüğü ve sitokrom c’nin sitozole salındığı gösteriliyor.

Bu olayların en doğru sonucu aşağıdakilerden hangisidir?

A) Yalnız geri dönüşümlü hücre şişmesi
B) Apoptoz ve nekroz yollarının birlikte aktive olabilmesi
C) Ribozom sayısında artış ve protein sentezinin hızlanması
D) Hücre içi kalsiyumun azalması
E) Oksidatif fosforilasyonun artması

Doğru cevap: B

Açıklama

Mitokondriyal hasar iki temel ölüm mekanizmasını tetikleyebilir:

1. ATP kaybı ve geçirgenlik geçişi
   • İyon pompaları durur.
   • Hücre ve organel şişmesi gelişir.
   • Membran bütünlüğü bozulur.
   • Nekroz ortaya çıkabilir.
2. Sitokrom c salınması
   • Apaf-1 ve kaspaz-9 aktive olur.
   • Mitokondriyal apoptoz yolu başlar.

Ağır hücre hasarında apoptoz ve nekroz mekanizmaları tamamen birbirinden bağımsız değildir.

Soru 4 — İnflamasyon ve hücre ölümü

Bakteriyel enfeksiyon sırasında makrofajlarda sitozolik inflammazom aktivasyonu gelişmektedir. Kaspaz-1 aktive olmuş, IL-1β ve IL-18 olgunlaşmış ve hücre membranında gasdermin D porları oluşmuştur.

Tanımlanan hücre ölümü aşağıdakilerden hangisidir?

A) Apoptoz
B) Nekroptoz
C) Piroptoz
D) Ferroptoz
E) Otofaji

Doğru cevap: C

Açıklama

Piroptoz, inflamatuvar programlı hücre ölümüdür.

Temel mekanizma:

• İnflammazom aktivasyonu,
• Kaspaz-1 aktivasyonu,
• Pro-IL-1β ve pro-IL-18’in olgunlaşması,
• Gasdermin D’nin kesilmesi,
• Membran porları ve hücre lizisidir.

Apoptoz genellikle membran bütünlüğünün korunduğu ve inflamasyonun sınırlı olduğu bir süreçtir. Piroptoz ise güçlü inflamatuvar yanıt oluşturur.

Soru 5 — Hemodinamik bozukluklar

Nefrotik sendromlu hastada renal ven trombozu gelişmektedir. Hastada antitrombin III’ün idrarla kaybına ek olarak fibrinojen yüksekliği ve trombosit hiperreaktivitesi bulunmaktadır.

Bu tablo Virchow üçlüsünün hangi bileşenini öncelikle temsil eder?

A) Endotel hasarı
B) Türbülans
C) Hiperkoagülabilite
D) Arteriyel staz
E) Vaskülit

Doğru cevap: C

Açıklama

Virchow üçlüsü:

• Endotel hasarı,
• Anormal kan akımı—staz veya türbülans,
• Hiperkoagülabiliteden oluşur.

Nefrotik sendromda:

• Antitrombin III kaybı,
• Protein C ve S değişiklikleri,
• Fibrinojen artışı,
• Trombosit aktivasyonu

edinilmiş hiperkoagülabilite oluşturur. Renal ven trombozu özellikle membranöz nefropatiyle ilişkilidir.

Soru 6 — İmmünopatoloji

Böbrek biyopsisinde glomerüler kapiller duvar boyunca granüler IgG ve C3 birikimi saptanan hastada dolaşan veya lokal oluşan immün komplekslere bağlı doku hasarı düşünülmektedir.

Bu reaksiyon hangi hipersensitivite tipine örnektir?

A) Tip I
B) Tip II
C) Tip III
D) Tip IV
E) Antikor bağımsız doğuştan immün yanıt

Doğru cevap: C

Açıklama

Tip III hipersensitivitede:

• Antijen-antikor kompleksleri oluşur.
• Dokuda birikir.
• Komplemanı aktive eder.
• Nötrofil aracılı hasar gelişir.

İmmünfloresandaki granüler görünüm immün kompleks birikimini destekler.

Anti-GBM hastalığındaki lineer IgG paterni ise sabit doku antijenine karşı antikor gelişen Tip II reaksiyondur.

Soru 7 — Genel tümör patolojisi

Tümör hücrelerinde homolog rekombinasyon tamir defekti bulunmaktadır. Bu hücreler tek zincirli DNA kırıklarının tamirinde görevli PARP enziminin inhibisyonuna karşı seçici olarak duyarlıdır.

Bu kavram aşağıdakilerden hangisiyle açıklanır?

A) Onkogen bağımlılığı
B) Sentetik letalite
C) Alan kanserleşmesi
D) Haployetersizlik
E) Genomik imprinting

Doğru cevap: B

Açıklama

Sentetik letalite, tek başına yaşamsal olmayan iki ayrı yol bozukluğunun birlikte hücre ölümüne yol açmasıdır.

BRCA1/BRCA2 gibi homolog rekombinasyon defekti bulunan hücrelerde PARP inhibisyonu:

• Tek zincir kırıklarının birikmesine,
• Replikasyon sırasında çift zincir kırıklarına,
• Tamir edilemeyen genomik hasara

neden olur.

Normal hücreler homolog rekombinasyonu kullanabildiğinden daha az etkilenir.

Soru 8 — Kardiyovasküler sistem

Otuz sekiz yaşındaki erkekte eforla senkop ve ani ölüm öyküsü vardır. Kalpte asimetrik septal hipertrofi, küçük sol ventrikül kavitesi ve histolojik olarak miyosit hipertrofisi ile liflerde düzensiz dağılım—myofiber disarray—görülmektedir.

En olası tanı aşağıdakilerden hangisidir?

A) Dilate kardiyomiyopati
B) Hipertrofik kardiyomiyopati
C) Aritmojenik sağ ventrikül kardiyomiyopatisi
D) Restriktif kardiyomiyopati
E) Miyokardit

Doğru cevap: B

Açıklama

Hipertrofik kardiyomiyopatinin temel patolojik özellikleri:

• Açıklanamayan miyokard hipertrofisi,
• Sıklıkla asimetrik septal tutulum,
• Miyosit hipertrofisi,
• Liflerde düzensizlik,
• İnterstisyel fibrozistir.

Çoğu olguda sarkomer proteinlerini kodlayan genlerde otozomal dominant mutasyonlar bulunur.

Ani ölüm:

• Ventriküler aritmi,
• Mikrovasküler iskemi,
• Dinamik çıkış yolu obstrüksiyonuyla ilişkili olabilir.

Soru 9 — Solunum sistemi

Sigara içmeyen genç kadının akciğer adenokarsinomunda TTF-1 ve Napsin A pozitiftir. Moleküler incelemede klasik EGFR, KRAS, BRAF, ALK ve ROS1 değişiklikleri yoktur. RNA incelemesinde NRG1 füzyonu saptanmıştır.

Bu değişikliğin en sık ilişkilendirildiği morfolojik alt tip aşağıdakilerden hangisidir?

A) İn situ adenokarsinom
B) İnvaziv müsinöz adenokarsinom
C) Skuamöz hücreli karsinom
D) Büyük hücreli nöroendokrin karsinom
E) Pleomorfik karsinom

Doğru cevap: B

Açıklama

NRG1 füzyonları özellikle:

• İnvaziv müsinöz adenokarsinomlarda,
• KRAS değişikliği bulunmayan seçilmiş akciğer adenokarsinomlarında

görülebilir.

RNA tabanlı testler gen füzyonlarının saptanmasında DNA testlerinden daha duyarlı olabilir. Güncel CAP protokolleri moleküler ve prediktif biyobelirteçlerin tümör raporlamasına sistematik entegrasyonunu desteklemektedir.

Soru 10 — Gastrointestinal sistem

Kolon adenokarsinomunda MLH1 ve PMS2 nükleer ekspresyonu kaybolmuş; MSH2 ve MSH6 korunmuştur. Hasta 68 yaşındadır ve tümör sağ kolondadır.

Lynch sendromuyla sporadik tümörü ayırmada en uygun sonraki inceleme aşağıdakilerden hangisidir?

A) APC germline analizi
B) MLH1 promotör metilasyonu ve/veya BRAF V600E analizi
C) KRAS G12C analizi
D) HER2 immünohistokimyası
E) ALK füzyon analizi

Doğru cevap: B

Açıklama

MLH1 ile PMS2 birlikte kaybolduğunda temel olasılıklar:

• Sporadik MLH1 promotör hipermetilasyonu,
• Germline MLH1 bozukluğudur.

Kolorektal karsinomda:

• BRAF V600E varlığı,
• MLH1 promotör metilasyonu

sporadik kökeni destekler.

BRAF V600E, Lynch sendromuyla çok nadir birliktedir. Endometrium karsinomunda ise BRAF yerine MLH1 metilasyon analizi tercih edilir.

Soru 11 — Karaciğer, safra yolları ve pankreas

Karaciğerin periferinde küçük tübüler yapılar oluşturan intrahepatik kolanjiyokarsinomda IDH1 mutasyonu ve FGFR2 füzyonu araştırılmaktadır.

Bu moleküler profil en çok hangi alt tipe uyar?

A) Büyük kanal tipi intrahepatik kolanjiyokarsinom
B) Küçük kanal tipi intrahepatik kolanjiyokarsinom
C) Distal ekstrahepatik kolanjiyokarsinom
D) Safra kesesi karsinomu
E) Hepatoid adenokarsinom

Doğru cevap: B

Açıklama

Küçük kanal tipi intrahepatik kolanjiyokarsinom:

• Periferik yerleşim,
• Küçük duktüler-tübüler yapılar,
• IDH1/IDH2 mutasyonları,
• FGFR2 füzyonları

ile ilişkilidir.

Büyük kanal tipi tümörlerde:

• Müsin üretimi,
• Periduktal infiltrasyon,
• KRAS ve TP53 değişiklikleri

daha sık görülür.

WHO sindirim sistemi tümörleri sınıflaması, morfolojiyi moleküler değişikliklerle bütünleştirmektedir.

Soru 12 — Böbrek ve üriner sistem

Genç erişkinde papiller ve alveoler yapılardan oluşan renal tümör izlenmektedir. Hücreler berrak-eozinofilik sitoplazmalı, psammom cisimleri belirgindir. TFE3 nükleer boyanması güçlüdür.

Kesin tanı için en uygun doğrulama aşağıdakilerden hangisidir?

A) Yalnız TFE3 immünohistokimyası yeterlidir
B) TFE3 yeniden düzenlenmesini gösteren FISH veya RNA tabanlı füzyon analizi
C) VHL germline analizi
D) WT1 immünohistokimyası
E) ALK protein kaybının gösterilmesi

Doğru cevap: B

Açıklama

TFE3-rearranged renal hücreli karsinom:

• MiT ailesi tümörlerindendir.
• Papiller, alveoler veya solid patern gösterebilir.
• TFE3 nükleer immünreaktivitesi bulunabilir.

Ancak TFE3 immünohistokimyası teknik yalancı pozitifliğe açıktır. Tanı:

• Break-apart FISH,
• RNA sekanslama,
• Füzyon özgül moleküler test

ile doğrulanmalıdır.

Soru 13 — Kadın genital sistemi

Yüksek dereceli endometrioid endometrium karsinomunda patojenik POLE ekzonükleaz bölgesi mutasyonu, MSH6 kaybı ve mutant tip p53 boyanması birlikte saptanmıştır.

Bu “multiple-classifier” tümör en uygun hangi moleküler grupta sınıflandırılır?

A) p53-anormal
B) MMR-deficient
C) POLE-mutant
D) NSMP
E) Sınıflandırılamayan

Doğru cevap: C

Açıklama

Endometrium karsinomunun dört temel moleküler grubu:

• POLE-mutant,
• MMR-deficient,
• NSMP,
• p53-anormaldir.

Birden çok sınıflandırıcı özelliğin bulunduğu olgularda patojenik POLE mutasyonu genellikle hiyerarşik olarak önceliklidir. Bu tümörler yüksek dereceli görünmelerine rağmen çoğunlukla çok iyi prognozludur.

CAP endometrium protokolü, moleküler ve immünohistokimyasal biyobelirteçlerin ayrı şablonlarla raporlanmasını önermektedir.

Soru 14 — Meme patolojisi

İnvaziv meme karsinomunda tümör hücrelerinin %15’inde zayıf-orta şiddette tam membranöz HER2 boyanması görülmektedir.

En uygun HER2 skoru aşağıdakilerden hangisidir?

A) 0
B) 1+
C) 2+
D) 3+
E) Değerlendirilemez

Doğru cevap: C

Açıklama

HER2 immünohistokimyasında:

• 0: Boyanma yok veya ≤%10 hücrede çok zayıf inkomplet boyanma
• 1+: >%10 hücrede çok zayıf inkomplet boyanma
• 2+: >%10 hücrede zayıf-orta şiddette tam membranöz boyanma
• 3+: >%10 hücrede güçlü tam membranöz boyanma

Bu olgu 2+’dır ve in situ hibridizasyon gerektirir.

Soru 15 — Erkek genital sistemi

Prostat iğne biyopsisinde birbirine yapışık, lümensiz, belirgin kribriform yapılardan oluşan adenokarsinom görülmektedir. Bazal hücre belirteçleri negatiftir.

Bu patern Gleason sınıflamasında hangi patern olarak değerlendirilir?

A) Patern 2
B) Patern 3
C) Patern 4
D) Patern 5
E) Gleason sistemine alınmaz

Doğru cevap: C

Açıklama

Gleason patern 4 kapsamına:

• Fused glandlar,
• Kötü şekillenmiş glandlar,
• Glomerüloid yapılar,
• Kribriform yapılar

girer.

Patern 5’te:

• Gland oluşumu yoktur,
• Solid tabakalar,
• Tek hücreler,
• Kordonlar,
• Komedonekrozlu solid/kribriform yapılar

görülebilir.

İnvaziv kribriform ve intraduktal karsinom kötü prognostik özelliklerdir.

Soru 16 — Endokrin sistem

Feokromositoma örneğinde tümör hücrelerinde SDHB sitoplazmik ekspresyonu tamamen kaybolmuştur; SDHA ekspresyonu korunmuştur.

En doğru yorum aşağıdakilerden hangisidir?

A) Yalnız SDHB gen mutasyonunu kanıtlar
B) SDHx kompleks bozukluğunu düşündürür; SDHB, SDHC, SDHD veya ilişkili genler araştırılabilir
C) RET mutasyonuna özgüdür
D) Tümörün benign olduğunu gösterir
E) VHL sendromunu kesin olarak dışlar

Doğru cevap: B

Açıklama

SDHB immünohistokimyasal kaybı, süksinat dehidrogenaz kompleksinde işlev kaybını gösterir.

SDHA korunuyorsa:

• SDHB,
• SDHC,
• SDHD,
• SDHAF2

gibi bozukluklar düşünülebilir.

SDHA ve SDHB birlikte kayıpsa SDHA defekti güçlü olasılıktır.

Feokromositoma ve paragangliomaların tümü metastaz potansiyeline sahip kabul edilir; “benign” tanısı yalnız histolojiyle konulamaz. Endokrin ve nöroendokrin tümörlerin güncel WHO cildi 2025’te yayımlanmıştır.

Soru 17 — Hematopatoloji

Kemik iliğinde blast oranı %12 olan hastada NPM1 mutasyonu saptanmıştır. RUNX1::RUNX1T1, CBFB::MYH11 ve BCR::ABL1 yoktur.

WHO yaklaşımına göre en uygun tanı aşağıdakilerden hangisidir?

A) MDS, artmış blastlı
B) MDS/AML
C) AML, NPM1-mutasyonlu
D) AML, miyelodisplazi ilişkili
E) Kronik miyelomonositik lösemi

Doğru cevap: C

Açıklama

Bazı AML tanımlayıcı genetik değişikliklerinde klasik %20 blast sınırı zorunlu değildir. NPM1 mutasyonu, uygun morfolojik ve klinik bağlamda AML tanımlayıcı bir değişikliktir.

WHO ile ICC arasında blast eşikleri ve MDS/AML kategorisi açısından farklılıklar bulunabilir. Sınav sorusunda hangi sınıflamanın sorulduğu önemlidir.

NPM1 mutasyonu varsa, eşlik eden bazı miyelodisplazi ilişkili mutasyonlar olguyu otomatik olarak AML-MR kategorisine taşımaz.

Soru 18 — Kas-iskelet ve yumuşak doku

Pelvik bölgede monomorfik iğsi hücrelerden oluşan tümör TLE1, EMA ve fokal sitokeratin pozitiftir. Moleküler analizde SS18::SSX2 füzyonu saptanmıştır.

En olası tanı aşağıdakilerden hangisidir?

A) Malign periferik sinir kılıfı tümörü
B) Sinovyal sarkom
C) Soliter fibröz tümör
D) Düşük dereceli fibromiksoid sarkom
E) Leiomyosarkom

Doğru cevap: B

Açıklama

Sinovyal sarkomun tanımlayıcı değişikliği:

• SS18::SSX1,
• SS18::SSX2,
• Daha seyrek SS18::SSX4 füzyonudur.

TLE1 duyarlı olmakla birlikte tamamen özgül değildir. Moleküler doğrulama önemlidir.

Ayırıcı belirteçler:

• Soliter fibröz tümör → NAB2::STAT6 ve nükleer STAT6
• Düşük dereceli fibromiksoid sarkom → FUS::CREB3L2 ve MUC4
• MPNST → Bazı olgularda H3K27me3 kaybı

WHO yumuşak doku ve kemik tümörleri sınıflaması moleküler olarak tanımlanan sarkomları ayrı antiteler olarak ele almaktadır.

Soru 19 — Deri patolojisi

Güneş gören baş-boyun bölgesinde gelişen küçük mavi yuvarlak hücreli dermal tümör CK20 ile perinükleer noktasal, synaptophysin ve INSM1 ile pozitif; TTF-1 ile negatiftir.

En olası tanı aşağıdakilerden hangisidir?

A) Küçük hücreli akciğer karsinomu metastazı
B) Merkel hücreli karsinom
C) Melanom
D) Ewing sarkomu
E) Bazal hücreli karsinom

Doğru cevap: B

Açıklama

Merkel hücreli karsinomda tipik immünprofil:

• Pan-sitokeratin pozitif,
• CK20 perinükleer dot-like pozitif,
• Synaptophysin ve INSM1 pozitif,
• TTF-1 genellikle negatiftir.

Küçük hücreli akciğer karsinomu çoğunlukla TTF-1 pozitif, CK20 negatiftir.

Merkel hücreli karsinomların bir bölümü Merkel hücre poliomavirüsüyle; diğer bölümü ultraviyole mutasyon imzasıyla ilişkilidir. Deri tümörlerinin WHO 5. baskısı 2025’te yayımlanmıştır.

Soru 20 — Sinir sistemi

Kırk beş yaşındaki hastada IDH-mutant, ATRX kayıplı diffüz astrositik tümör saptanmıştır. Nekroz ve mikrovasküler proliferasyon yoktur. Moleküler analizde CDKN2A ve CDKN2B homozigot delesyonu vardır.

En uygun tanı ve derece aşağıdakilerden hangisidir?

A) Astrocytoma, IDH-mutant, WHO derece 2
B) Astrocytoma, IDH-mutant, WHO derece 3
C) Astrocytoma, IDH-mutant, WHO derece 4
D) Glioblastoma, IDH-wildtype, WHO derece 4
E) Oligodendroglioma, IDH-mutant, WHO derece 3

Doğru cevap: C

Açıklama

IDH-mutant astrositomda CDKN2A/B homozigot delesyonu, histolojik nekroz veya mikrovasküler proliferasyon bulunmasa bile tümörü WHO derece 4’e yükseltir.

IDH-mutant tümör için “glioblastoma” terimi kullanılmaz. Doğru adlandırma:

Astrocytoma, IDH-mutant, WHO derece 4

Oligodendroglioma tanısı için IDH mutasyonuna ek olarak tam kol 1p/19q kodelesyonu zorunludur. WHO merkezi sinir sistemi tümörleri 5. baskısı entegre histomoleküler tanıyı esas almaktadır.

CEVAP ANAHTARI

YÜKSEK VERİMLİ YDUS PATOLOJİ TEKRARI