VEXAS sendromu, 2020 yılında tanımlanan, erişkin yaşta başlayan, somatik UBA1 gen mutasyonu ile ilişkili, X’e bağlı (X-linked) özellik gösteren, ağır seyirli otoinflamatuvar ve hematolojik bir hastalıktır. Hastalık, klasik kalıtsal otoinflamatuvar sendromlardan farklı olarak kemik iliği hematopoetik kök hücrelerinde sonradan (somatik) gelişen mutasyon sonucu ortaya çıkar.
David B. Beck ve çalışma arkadaşları tarafından 2020 yılında tanımlanmıştır. Hastalık ilk kez açıklanırken nedeni bilinmeyen sistemik inflamasyon ile hematolojik bozuklukları olan erkek hastalarda ortak bir genetik mekanizma gösterilmiştir.
Kısaltmanın Açılımı
| Harf | Açılım | Açıklama |
|---|---|---|
| V | Vacuoles | Kemik iliğinde vakuollü miyeloid ve eritroid prekürsörler |
| E | E1 enzyme | Ubiquitin aktive edici E1 enzimi |
| X | X-linked | X kromozomu üzerinde bulunan UBA1 geni |
| A | Autoinflammatory | Otoinflamatuvar hastalık |
| S | Somatic | Somatik (kalıtsal olmayan) mutasyon |
Genetik
Sorumlu Gen; UBA1
Yerleşim:Xp11.3
UBA1 geni;
- Ubiquitin aktivasyonu
- Protein yıkımı
- Proteostaz
- Hücresel stres yanıtı
- İmmün regülasyonda görev alır.
Mutasyon
En sık
- p.Met41Thr
- p.Met41Val
- p.Met41Leu
Daha nadir
- splice-site mutasyonları
- C-terminal mutasyonlar
Mutasyon; **** Hematopoetik kök hücrede oluşur.
Dolayısıyla somatiktir ve çocuklara geçmez.**************
Patogenez
UBA1 mutasyonu
↓
Azalmış ubiquitinasyon
↓
Bozulmuş protein yıkımı
↓
Hücresel stres
↓
Doğuştan gelen immün sistem aktivasyonu
↓
Sitokin fırtınası
↓
Multisistem inflamasyon
↓
Kemik iliği yetmezliği
Artan sitokinler
- IL-1
- IL-6
- TNF-α
- IFN-γ
- G-CSF
Epidemiyoloji
Genellikle
- 50 yaş
En sık
- 60–80 yaş
Erkeklerde belirgin fazladır
Nedeni
Tek X kromozomu bulunmasıdır.
Kadınlarda
- çok nadir
- Turner sendromu
- X kromozomu mozaikliği
- edinilmiş monosomi X durumlarında görülebilir.
Klinik Bulgular
1-Sistemik
- Ateş
- Halsizlik
- Kilo kaybı
- Gece terlemesi
2-Deri
En sık
- Nötrofilik dermatoz
- Eritema nodosum benzeri lezyonlar
- Lökositoklastik vaskülit
- Rekürren selülit benzeri döküntüler
3-Kıkırdak
En tipik
- Relapsing polychondritis benzeri tablo
Kulak
- Auriküler kondrit
Burun
- Saddle nose deformitesi
Laringeal kondrit
4-Eklem
- Poliartralji
- Artrit
5-Göz
- Episklerit
- Üveit
- Sklerit
6-Akciğer
- İnterstisyel akciğer hastalığı
- Alveolit
- Plevral efüzyon
7-Kardiyovasküler
- Aortit
- Periaortit
- Büyük damar vasküliti
- Perikardit
- Miyokardit (nadir)
8-Hematolojik
En önemli sistemdir.
Makrositer anemi çok sık
Trombositopeni
Nötropeni
Monositoz
Myelodisplastik sendrom çok sık birliktelik
MGUS
Multipl miyelom
AML gelişebilir.
9-Tromboz
Oldukça sık
DVT
Pulmoner emboli
Arteriyel tromboz
Laboratuvar
Yüksek
CRP ↑↑
ESR ↑↑
Ferritin ↑
IL-6 ↑
Hemogram
Makrositoz
MCV ↑
Hb ↓
Kemik İliği
En karakteristik bulgu
Sitoplazmik vakuoller
Özellikle
- miyeloid prekürsörlerde
- eritroid prekürsörlerde
Bu bulgu tanıda oldukça yol göstericidir ancak tek başına özgül değildir.
Histopatoloji
Deri biyopsisi
- Nötrofilik infiltrasyon
- Lökositoklastik vaskülit
Görüntüleme
PET-CT
- Yaygın vaskülit
- Kondrit
- Kemik iliği aktivasyonu
BT
- Periaortit
- Akciğer tutulumu
Tanı
Şüphe edilmesi gereken hasta
50 yaş üzeri erkek
Steroide bağımlı inflamasyon
Makrositer anemi
Yüksek CRP
Tekrarlayan kondrit
Kemik iliğinde vakuoller
↓
UBA1 mutasyonu gösterilir.
Kesin tanı
Somatik UBA1 mutasyonunun moleküler yöntemlerle saptanmasıdır.
Ayırıcı Tanı
- Relapsing polychondritis
- Behçet hastalığı
- Dev hücreli arterit
- Takayasu arteriti
- ANCA ilişkili vaskülitler
- Schnitzler sendromu
- Adult Still hastalığı
- IgG4 ilişkili hastalık
- Myelodisplastik sendrom
- HLH/MAS
Tedavi
Kortikosteroid
En etkili başlangıç tedavisidir.
Ancak çoğu hasta
- steroid bağımlıdır.
Steroid Tasarrufu Sağlayan Tedaviler
- Azasitidin (özellikle eşlik eden MDS’de)
- JAK inhibitörleri (özellikle ruxolitinib)
- Tocilizumab
- Anakinra
- Canakinumab
- Siklosporin
- Metotreksat (değişken yanıt)
Allojenik Hematopoetik Kök Hücre Nakli
Günümüzde potansiyel küratif tedavi olarak kabul edilmektedir. Uygun hastalarda hastalığın inflamatuvar ve hematolojik bileşenlerini düzeltebilir; ancak nakil ilişkili riskler nedeniyle hasta seçimi kritik öneme sahiptir.
Prognoz
Prognoz genel olarak kötüdür.
Başlıca ölüm nedenleri
- Enfeksiyon
- Tromboembolik olaylar
- İlerlemiş MDS/AML
- Organ yetmezliği
TUS / Yan Dal İçin Yüksek Verimli Bilgiler
| Özellik | Bilgi |
|---|---|
| Gen | UBA1 |
| Kalıtım | Somatik, X’e bağlı |
| En tipik hasta | >50 yaş erkek |
| En önemli hematolojik bulgu | Makrositer anemi |
| Kemik iliği | Miyeloid ve eritroid prekürsörlerde vakuoller |
| En sık eşlik eden hastalık | Myelodisplastik sendrom (MDS) |
| En tipik otoinflamatuvar bulgu | Relapsing polychondritis benzeri kondrit |
| En önemli laboratuvar | CRP ve ESR belirgin yüksekliği |
| Kesin tanı | Somatik UBA1 mutasyonunun gösterilmesi |
| Potansiyel küratif tedavi | Allojenik hematopoetik kök hücre nakli |
Yan Dal Sorusu
58 yaşında erkek hasta; tekrarlayan auriküler kondrit, makrositer anemi, CRP yüksekliği, steroid bağımlı sistemik inflamasyon ve kemik iliğinde miyeloid öncül hücrelerde belirgin sitoplazmik vakuoller ile başvuruyor. Myelodisplastik sendrom eşlik etmektedir.
Bu hastalık için aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?
A) Germline MEFV mutasyonu ile ilişkilidir.
B) En sık NLRP3 gen mutasyonu görülür.
C) Hastalık, X kromozomundaki UBA1 geninde gelişen somatik mutasyon sonucu oluşur.
D) Otozomal dominant geçişlidir ve çocuklara %50 oranında aktarılır.
E) Kemik iliğinde vakuol görülmesi tanıyı dışlar.
Doğru cevap: C
Açıklama: VEXAS sendromu, erişkin dönemde hematopoetik kök hücrelerde gelişen somatik UBA1 mutasyonuna bağlıdır; kalıtsal değildir. En tipik kombinasyon; makrositer anemi + yüksek inflamasyon belirteçleri + kondrit + kemik iliğinde vakuollü miyeloid/eritroid prekürsörler olup sıklıkla MDS ile birliktedir.
Bu nedenle seçenekte yalnızca C doğrudur.