STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3)
STAT3, JAK-STAT sinyal yolunun önemli bir transkripsiyon faktörüdür ve immün sistem, hematopoez, inflamasyon, hücre proliferasyonu ve farklılaşmasında kritik rol oynar.
STAT3 Mutasyonu ile Karakterize Hastalıklar
STAT3 mutasyonları iki ana mekanizma ile hastalık oluşturur:
- Loss-of-function (LOF) → Fonksiyon kaybı
- Gain-of-function (GOF) → Fonksiyon artışı
Klinik tablolar birbirinden oldukça farklıdır.
1. STAT3 Loss-of-Function (LOF); Job sendromu
Otozomal Dominant Hiper-IgE Sendromu (Job Sendromu)
Temel Özellikler
- Çok yüksek IgE
- Eozinofili
- Egzama
- Rekürren stafilokok enfeksiyonları
- Soğuk apseler
- Pnömatosel
- Mukokutanöz kandidiyazis
- Süt dişlerinin geç dökülmesi
- Skolyoz
- Patolojik kırıklar
İmmünolojik Defekt
STAT3 ↓, Th17 ↓, IL-17 ↓, Candida ve Staphylococcus enfeksiyonları
2. STAT3 Gain-of-Function (GOF); Erken başlangıçlı çoklu otoimmün hastalık
Son yıllarda tanımlanan önemli primer immün disregülasyon sendromudur.
STAT3 GOF Hastalığı
Klinik Spektrum
Otoimmünite
- Otoimmün hemolitik anemi
- İmmün trombositopeni
- Nötropeni
Endokrinopatiler
- Tip 1 DM
- Otoimmün tiroidit
- Hipoparatiroidizm
Gastrointestinal Tutulum
- Enteropati
- Kronik diyare
- İnflamatuvar barsak hastalığı benzeri tablo
Akciğer
- İnterstisyel akciğer hastalığı
Lenfoproliferasyon
- Lenfadenopati
- Splenomegali
Büyüme Geriliği
Oldukça sık.
Laboratuvar
- Hipogammaglobulinemi olabilir
- Treg fonksiyon bozukluğu
- Otoantikorlar
3-STAT3 ve Malignite
STAT3 birçok kanserde aşırı aktive bulunur.
Özellikle:
| Kanser | STAT3 Aktivasyonu |
|---|---|
| Meme kanseri | ↑ |
| Kolon kanseri | ↑ |
| Akciğer kanseri | ↑ |
| Gastrik kanser | ↑ |
| HCC | ↑ |
| Multiple miyelom | ↑ |
Bu durum somatik aktivasyon olup kalıtsal primer immün yetmezlik değildir.
4-STAT3 ile İlişkili Diğer Klinik Durumlar
a-Kronik Mukokutanöz Kandidiyazis
Bazı olgularda:
- STAT1 GOF
- STAT3 LOF
ayırıcı tanıda yer alır.
b-Erken Başlangıçlı Otoimmün Hastalıklar
STAT3 GOF mutasyonlarında:
- IPEX benzeri tablo
- ALPS benzeri tablo
- CVID benzeri tablo
görülebilir.
Tablo
| Hastalık | Mutasyon | IgE | Enfeksiyon | Otoimmünite |
|---|---|---|---|---|
| Job Sendromu | STAT3 LOF | ↑↑↑ | Staf + Candida | Az |
| STAT3 GOF Sendromu | STAT3 GOF | Normal | Değişken | Çok fazla |
| STAT1 GOF | STAT1 GOF | Normal | Candida | Otoimmünite |
| DOCK8 Eksikliği | DOCK8 | ↑↑↑ | Viral enfeksiyon | Var |
Kritik Noktası
STAT3 LOF; Otozomal dominant Hiper-IgE (Job)
- Soğuk apse
- Pnömatosel
- Süt dişi retansiyonu
- Th17 eksikliği
STAT3 GOF; Erken başlangıçlı çoklu otoimmün hastalık
- Enteropati
- Sitopeniler
- Lenfoproliferasyon
- Endokrinopati
STAT3 LOF = Enfeksiyon (Job Sendromu)
STAT3 GOF = Otoimmünite + Lenfoproliferasyon