Otoimmün poliendokrin sendromlar (APS’ler), poliglandüler otoimmün sendromlar (PGAS’ler) veya poliendokrin otoimmün sendromlar (PAS’ler) 

APS-1 vs APS-2 vs IPEX – Karşılaştırmalı Mega Tablo

Moleküler ve İmmünolojik Mekanizma Kısa Notları

APS-1 → AIRE Defekti (Timus)

• Medullary thymic epithelial cells (mTECs) otoantijen sunamaz
• Negatif seleksiyon bozulur → oto-reaktif T hücre kaçışı
• IFN-α/ω ve IL-17/22 otoantikorları = tanısal

Hatırlatma: APS-1 = “T hücre merkezli tolerans bozukluğu + antifungal savunma kaybı”

APS-2 → HLA ilişkili otoimmünite

• Periferik tolerans bozukluğu
• Anti-21-hidroksilaz, Anti-TPO, Anti-GAD pozitif
• Multigenik, polimorfik

APS-2 = Addison + (Hashimoto/Graves) ± (DM1)

IPEX → FOXP3 Mutasyonu

• Treg hücre yokluğu = tam kontrol kaybı
• Aşırı Th1/Th2/Th17 cevabı
• Ağır enteropati + neonatal otoimmünite

“Yeni doğan, ishal, DM1, egzama → FOXP3 düşün!”

Mnemonikler

Klinisyen İçin Pratik Öneriler

• APS-1’de ilk test: Anti-IFN-ω / anti-IL-17
• APS-2’de ilk test: Anti-21-hidroksilaz + TSH/TPO + GAD
• IPEX’de kesin tanı: FOXP3 gen testi + düşük/bozuk T-reg akım sitometrisi
• IPEX’de tedavi: Erken hematopoetik kök hücre nakli

Kısa Klinik Vaka Tipleri

4 yaş kız, tekrarlayan Candida, hipokalsemi, Addison:→ APS-1

28 yaş kadın, hiperpigmentasyon, anti-TPO+, hipoglisemi atakları:→ APS-2

2 aylık erkek, ağır ishal, diyabetik ketoasidoz, egzama:→ IPEX

1-Otoimmün poliendokrin sendromu tip 1 ( APS-1 ), otoimmün poliendokrin sendromunun (otoimmün poliglandüler sendrom) bir alt tipidir . Otoimmünite nedeniyle birden fazla endokrin bezinin işlev bozukluğuna neden olur. 21. kromozomda bulunan ve normalde bağışıklık toleransı sağlayan AIRE genindeki (otoimmün düzenleyici) bir kusur nedeniyle otozomal resesif olarak kalıtılan genetik bir hastalıktır

APS-1, otoimmün düzenleyici adı verilen bir proteini kodlayan AIRE genindeki bir mutasyondan kaynaklanır. Bu, 21q22.3 kromozom konumunda, dolayısıyla 21. kromozomda bulunur . AIRE geni en az 186 mutasyondan herhangi birinden etkilenebilir .  APS-1 otozomal resesif bir şekilde kalıtılabilir . Farklı mutasyonlar farklı coğrafi bölgelerde daha yaygındır. R139X, Sardunya’da yaygın bir mutasyondur . R257 * , Finlandiya’da yaygın bir mutasyondur . Bu mutasyonların her ikisi de anlamsız mutasyonlardır : yıldız işareti ve “X”, her ikisi de bir durdurma kodonunu gösterir . AIRE geninde 13 baz çiftli bir delesyon , c.967-979del13bp, Norveç , Britanya ve Kuzey Amerika’daki APS-1 hastalarında tanımlanmıştır

APS-1, bağışıklık toleransı ile ilgili sorunlardan kaynaklanır . APS-1, hem interferon omega hem de interferon alfa ile önemli reaksiyonlara neden olur . Ayrıca interlökin 22’ye karşı bir reaksiyon da olabilir . Bu, endokrin organlarda hasara yol açar. Yaygın sorunlar arasında hiperkalsemi ve nefrokalsifikasyon ( tiroidden kalsitonin eksikliğinden kaynaklanan ) ve hipofiz sorunları ( büyüme hormonu eksikliği gibi ) bulunur. NLRP5’e karşı antikorlar hipoparatiroidizme yol açabilir .

2-Otoimmün poliendokrin sendromu tip 2 , APS-II veya PAS II olarak da bilinen bir otoimmün poliendokrin sendromu formu , poliglandüler yetmezlik sendromlarının en yaygın formudur. PAS II, otoimmün Addison hastalığı ile otoimmün tiroid hastalığı , tip 1 diyabet veya her ikisi arasındaki ilişki olarak tanımlanır . Heterojendir ve tek bir genle ilişkilendirilmemiştir . Aksine, bireyler belirli bir insan lökosit antijeni ( HLA-DQ2 , HLA-DQ8 ve HLA-DR4 ) taşıdıklarında daha yüksek risk altındadırlar . APS-II, kadınları erkeklerden daha fazla etkiler.

Genetik açıdan, otoimmün poliendokrin sendromu tip 2’nin eksik penetransla otozomal dominant kalıtım örüntüsüne sahip olduğu görülmektedir. Ayrıca, bu durumda yer alan insan lökosit antijenleri HLA-DQ2(DR3 (DQB*0201)) ve HLA-DQ8(DR4 (DQB1*0302))’dir, genetik açıdan bakıldığında , bu da bunun çok faktörlü bir bozukluk olduğunu göstermektedir.

Etkilenen organlardan herhangi birinde kronik inflamatuar infiltrat ( lenfositler ) görülmesi , bir gösterge olabilir. Ayrıca, etkilenen bireyin bağışıklık sisteminde, spesifik antijenlere tepki veren otoantikorlar yaygındır.

3-İmmündisregülasyon poliendokrinopati enteropati X’e bağlı sendrom ( IPEX sendromu ) yada Otoimmün enteropati tip 1, nadir görülen bir otoimmün hastalıktır . Otoimmün poliendokrin sendromlardan biridir . IPEX çoğunlukla otoimmün enteropati , dermatit (egzama) ve otoimmün endokrinopati (çoğunlukla Tip 1 diyabet ) ile birlikte görülür, ancak başka sunumlar da mevcuttur.

IPEX, transkripsiyon faktörü çatal kutusu P3’ü ( FOXP3 ) kodlayan FOXP3 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır . FOXP3, düzenleyici T hücresi (T reg ) soyunun ana düzenleyicisi olarak yaygın olarak kabul edilir . FOXP3 mutasyonu, CD4 + T reg’lerinin işlev bozukluğuna yol açabilir . Sağlıklı insanlarda, T reg’leri bağışıklık homeostazını korur . Zararlı bir FOXP3 mutasyonu olduğunda , T reg’leri düzgün çalışmaz ve otoimmüniteye neden olur . IPEX başlangıcı genellikle bebeklik döneminde görülür . Tedavi edilmezse, genellikle 2 veya 3 yaşına gelindiğinde ölümcül olur. Kemik iliği nakli genellikle en iyi tedavi seçeneği olarak kabul edilir. IPEX yalnızca erkekleri etkiler ve X’e bağlı resesif bir şekilde kalıtılır ; Patojenik FOXP3 mutasyonlarının kadın taşıyıcılarında semptom görülmez ve bilinen hiçbir kadın vakası yoktur.

Otoimmün Poliendokrin Sendromlar — APS-1, APS-2 ve IPEX Karşılaştırmalı Özet

Moleküler Mekanizma Çekirdekleri

APS-1 → AIRE Mutasyonu

• AIRE = Autoimmune Regulator
• Timusta otoantijen sunumunu düzenler → self-tolerans
• Mutasyon → self-reaktif T hücreleri silinemez → organ-spesifik otoimmünite
• Coğrafi mutasyon örnekleri:
  • Sardinya → R139X nonsense
  • Finlandiya → R257X nonsense
  • Kuzey Avrupa & ABD → c.967-979del13bp

AIRE → IFN-ω/α, IL-17/IL-22 otoantikorları = tanısal

APS-2 → Poligenik HLA ilişkili

• HLA-DR3/DR4, DQ2/DQ8
• Eksik penetranslı otozomal dominant eğilim
• Periferik tolerans bozukluğu → otoantikorlar ile endokrin yıkım

APS-2 = Addison + Tiroid + Tip 1 DM triadı

IPEX → FOXP3 Mutasyonu

• FOXP3 = Treg master regulator
• Treg hücre yok/çalışmıyor → kontrolsüz otoimmünite
• X-linked → sadece erkek

IPEX = Immune dysregulation + enteropathy + diabetes

Aklında Kalması Gereken Klinik Mnemonikler

Klinik Örnekleri

APS-1 Örneği

8 yaş kız, tekrarlayan oral kandidiyaz, katarakt, tetani, hipokalsemi, ACTH yüksek
AIRE mutasyonu, anti-IFN-ω pozitif; → Tanı: APS-1

APS-2 Örneği

28 yaş kadın, hiperpigmentasyon, TSH↑ anti-TPO+, glukoz yüksek; → Schmidt Sendromu (APS-2)

IPEX Örneği

2 aylık erkek, şiddetli ishal, egzama, DKA, anti-GAD+, aile öyküsü; → FOXP3 mutasyonu – IPEX

Son Cümle ile Özet