YAŞLI (SENİL-LİKE) GÖRÜNÜM GÖSTEREN SENDROMLAR Bu grup, erken yaşlanma (progeroid) fenotipiyle seyreden genetik hastalıklardır.
Cilt altı yağ kaybı Deri atrofisi, saç kaybı Katarakt, vasküler veya iskelet dejenerasyonu DNA tamir veya hücre replikasyonu defektleri Karşılaştırmalı Genel Tablo Sendrom Kalıtım / Gen Başlangıç Temel Klinik Özellikler Ek Bulgular / Komplikasyonlar Hutchinson–Gilford Progeria (Progeria) Sporadik (LMNA mutasyonu) Bebeklik Alopesi, cilt altı yağ atrofisi, ince burun, küçük çene, iskelet hipoplazisi, kısa boy Erken ateroskleroz, MI, stroke (genellikle ölüm nedeni); zeka normal Werner Sendromu OR, WRN geni (8p12) Erken erişkinlik (20’li yaşlar) Gri saç, ince cilt, katarakt, deri ülserleri, diyabet, osteoporoz Malignite riski ↑ (sarkom, tiroid, melanoma); DNA helikaz defekti Cockayne Sendromu (CS) OR, ERCC6 (CSB) veya ERCC8 (CSA) Bebeklik Büyüme geriliği, fotosensitivite, ince deri, yaşlı görünüm Retinal dejenerasyon, işitme kaybı, nörodejenerasyon; zeka geriliği Rothmund–Thomson Sendromu (RTS) OR, RECQL4 Erken çocukluk Poikiloderma (eritroderma + hiperpigmentasyon + teleanjiektazi), katarakt İskelet anomalileri, osteosarkom riski ↑, ektodermal displazi Bloom Sendromu ( benzer fenotip) OR, BLM geni (DNA helikaz) Bebeklik Kısa boy, fotosensitivite, telanjiektaziler, ince yüz İmmün yetmezlik, lösemi riski ↑
Patogenez Özeti Bu sendromların çoğu DNA tamiri ve replikasyonu ile ilişkili genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır.erken hücresel yaşlanma, apoptoz ve proliferasyon yetersizliği görülür.
Tip Patogenez Progeria LMNA mutasyonu → hatalı nükleer zar proteini (Progerin) → erken hücre yaşlanması Werner DNA helikaz defekti → replikasyon ve telomer stabilitesi bozulur Cockayne Nükleotid eksizyon tamiri (NER) defekti → UV hasarı birikir Rothmund–Thomson DNA helikaz bozukluğu (RECQL4) → genom instabilitesi Bloom DNA kırıklarının hatalı onarımı → kromozomal kırılganlık ↑
Klinik Ayırıcı Noktalar Özellik Progeria Werner Cockayne Rothmund–Thomson Başlangıç yaşı <2 yaş 20’li yaşlar Bebeklik Çocukluk Zeka Normal Normal Gerilik Normal Fotosensitivite – – +++ + Katarakt – ++ + ++ Büyüme geriliği + + +++ ++ Kanser riski + (arterioskleroz) +++ + ++ (osteosarkom) DNA tamir bozukluğu + + + +
Klinik İpuçları Klinik Senaryo Olası Tanı Bebekte alopesi + subkutan yağ kaybı + normal zeka + erken ölüm (MI) Progeria (LMNA) 30 yaşında gri saç + bilateral katarakt + cilt incelmesi + tip 2 DM Werner sendromu Çocukta güneşle artan döküntü + işitme kaybı + retina dejenerasyonu Cockayne sendromu Çocukta poikiloderma + katarakt + osteosarkom öyküsü Rothmund–Thomson sendromu
Moleküler Mekanizmalar Sendrom Hedef Protein Hücresel Düzeyde Etki Progeria Lamin A (nükleer zarf proteini) Hücre çekirdeği instabilitesi Werner WRN DNA helikaz Telomer kısalması ve genom instabilitesi Cockayne CSA/CSB proteinleri Transkripsiyon-bağımlı DNA onarım kusuru Rothmund–Thomson RECQL4 helikaz DNA kırık onarımı bozukluğu
“Progeroid sendromlar , DNA tamir veya hücre replikasyon defekti sonucu gelişen erken yaşlanma sendromlarıdır.
Progeria – LMNA ; Werner – WRN ; Cockayne – ERCC6/8 ; Rothmund–Thomson – RECQL4 mutasyonuyla karakterizedir.”