METAKROMATİK LÖKODİSTROFİ (MLD)

(Arilsülfataz A eksikliği – Sülfatid depo hastalığı – Lizozomal Sfingolipidoz)

Temel Tanım

Normal Sfingolipid Yolu (Bozulma Noktası)

Normalde: Sfingomiyelin → Galaktosilseramid → Sülfatid → (Arilsülfataz A) → Galaktosilseramid + Sülfat

MLD’de: Arilsülfataz A eksikliği → Sülfatid birikir → miyelin kılıf yıkımı → demyelinizasyon

Patofizyoloji Detayları

Klinik Formlar ve Özellikleri

Ana Klinik Bulgular

Tanı Basamakları

Psödoeksiklik (False Deficiency)

• Toplumun %7–15’inde görülür.
• Enzim aktivitesi düşük görünür ama sülfatid metabolizması normaldir.
• Bu kişiler MLD fenotipi geliştirmez.
• Tanıda idrar sülfatid testi ile gerçek MLD’den ayrılır.

Tedavi Yaklaşımları (2024 güncel)

Moleküler / Deneysel Tedavi Mekanizması (Lenmeldy)

1. CD34+ hematopoetik kök hücreler hastadan alınır.
2. Ex vivo ortamda fonksiyonel ARSA geni lentiviral vektörle eklenir.
3. Modifiye hücreler tekrar hastaya enjekte edilir.
4. Bu hücreler beyin ve periferde mikrogliyalara dönüşerek enzimi salgılar.
5. Lizozomal sülfatid yıkımı yeniden başlar → demiyelinizasyon durur.

Ayırıcı Tanılar (Beyaz Cevher Hastalıkları)

Özet Kutusu

Lökodistrofiler Karşılaştırması

Metakromatik lökodistrofi ( MLD ) , lökodistrofiler ailesinde ve sfingolipid metabolizmasını etkilediği için sfingolipidozlar arasında yer alan bir lizozomal depo hastalığıdır . Lökodistrofiler, merkezi ve periferik sinir sistemleri boyunca sinir liflerinin etrafında yalıtkan görevi gören yağlı örtü olan miyelinin büyümesini ve/veya gelişimini etkiler . MLD, serebrosid sülfat birikimini içerir . Metakromatik lökodistrofi, çoğu enzim eksikliği gibi, otozomal resesif kalıtım modeline sahiptir .

Belirtiler ve semptomlar

Lipid metabolizmasını etkileyen diğer birçok genetik bozukluk gibi, MLD’nin de geç infantil , juvenil ve yetişkin olmak üzere çeşitli formları vardır . 

• 1-MLD’nin en yaygın formu olan (%50-60) geç infantil formda , etkilenen çocuklar genellikle 15-24 aylıkken, yaşamın ilk yılından sonra yürümede zorluk çekmeye başlarlar. Belirtiler arasında kas kaybı ve güçsüzlüğü, kas sertliği , gelişimsel gecikmeler, körlüğe yol açan ilerleyici görme kaybı, konvülsiyonlar , yutma bozukluğu, felç ve bunama bulunur. Çocuklar komaya girebilir . Tedavi edilmezse, bu MLD formuna sahip çoğu çocuk 5 yaşına kadar, genellikle çok daha erken ölür.
• 2-MLD’nin juvenil formu (3-10 yaş arası başlangıç) olan çocuklarda hastalık genellikle okul performansında bozulma, zihinsel gerileme ve bunama ile başlar ve ardından geç infantil forma benzer ancak daha yavaş ilerleyen semptomlar gelişir. Ölüm yaşı değişken olmakla birlikte, genellikle semptomların başlangıcından itibaren 10-15 yıl içinde gerçekleşir. Bazı hastalar başlangıçtan sonra birkaç on yıl daha yaşayabilir. Son zamanlardaki bir eğilim, hastalığın erken juvenil (3-7 yaş) ve geç juvenil formlarını birbirinden ayırmaya çalışmaktır. Genellikle, erken juvenil hastalarda ilk semptomlar motor becerilerde gerileme olurken, geç juvenil hastalarda ilk olarak bilişsel gerileme görülür.
• 3-Yetişkin formu genellikle 16 yaşından sonra başlar ve yaşamın 4. veya 5. on yılında ortaya çıkar ve psikiyatrik bir bozukluk veya ilerleyici demans olarak kendini gösterir. Yetişkin başlangıçlı MLD, genellikle geç infantil ve juvenil formlarından daha yavaş ilerler ve on yıl veya daha uzun süren uzun bir seyir izler.

Palyatif bakım, semptomların çoğuna yardımcı olabilir ve genellikle yaşam kalitesini ve ömrünü uzatır. 

Taşıyıcıların enzim seviyeleri aile popülasyonlarına kıyasla düşüktür (“normal” seviyeler aileden aileye değişir) ancak düşük enzim seviyeleri bile vücudun sülfatidini işlemek için yeterlidir. 

Nedenler

Bozulan yolu gösteren diyagram

MLD doğrudan arilsülfataz A (ARSA) enziminin eksikliğinden kaynaklanır ve lökositlerde normal kontrollerin %10’undan daha az enzim aktivitesi ile karakterize edilir. Ancak, yalnızca ARSA enzim aktivitesinin analizi tanı için yeterli değildir; normal kontrollerin %5~20’si olan enzim aktivitesi ile karakterize edilen ARSA psödoeksikliği MLD’ye neden olmaz. Bu enzim olmadan, sülfatidler vücudun birçok dokusunda birikir ve sonunda sinir sisteminin miyelin kılıfını tahrip eder . Miyelin kılıfı, sinir liflerini koruyan yağlı bir örtüdür. Bu olmadan, beyindeki sinirler ( merkezi sinir sistemi – MSS) ve diğer şeylerin yanı sıra hareket kabiliyetiyle ilgili kasları kontrol eden periferik sinirler ( periferik sinir sistemi – PNS) düzgün çalışmayı bırakır. 

Arilsülfataz A, enzimatik olmayan bir proteinli kofaktör olan saposin B (Sap B) tarafından aktive edilir .  Arilsülfataz A enzim seviyesi normal ancak sülfatidler hala yüksek olduğunda (yani enzim aktive olmadığı için parçalanmıyorlarsa), ortaya çıkan hastalık, MLD’ye benzer şekilde görülen saposin B eksikliğidir. Saposin B eksikliği çok nadirdir, geleneksel MLD’den çok daha nadirdir. Mevcut olan enzim normal bir verimlilik seviyesine “etkinleştirilmemiştir” ve sülfatidleri parçalayamaz, bu da tüm aynı MLD semptomlarına ve ilerlemesine neden olur. 

2011 tarihli bir çalışma, sülfatidin toksik olmadığı için MLD’den tamamen sorumlu olmadığını ileri sürmüştür. Asil grubu çıkarılmış sülfatid olan lizosülfadidin, in vitro sitotoksik özellikleri nedeniyle rol oynadığı öne sürülmüştür .

Genetik

Metakromatik lökodistrofi otozomal resesif kalıtım gösterir.

MLD, otozomal resesif kalıtım modeline sahiptir . Doğum başına kalıtım olasılıkları şu şekildedir: 

• Her iki ebeveyn de taşıyıcı ise:
  • Çocukların %25’i (4’te 1) bu hastalığa sahip olacak
  • Çocukların %50’si (4’te 2’si) taşıyıcı olacak, ancak etkilenmeyecek
  • Çocukların %25’i (4’te 1) MLD’den ari olacak – taşıyıcı olmayan etkilenmemiş çocuk
• Ebeveynlerden biri etkilenmişse ve biri MLD’den arınmışsa:
  • %0 (0) çocukta bu bozukluk olacak – yalnızca bir ebeveyn etkileniyor, diğer ebeveyn her zaman normal gen veriyor
  • Çocukların %100’ü (4’te 4) taşıyıcı olacak (ancak etkilenmeyecek)
• Ebeveynlerden biri taşıyıcı, diğeri ise MLD’den arınmışsa:
  • Çocukların %50’si (4’te 2’si) taşıyıcı olacak (ancak etkilenmeyecek)
  • Çocukların %50’si (4’te 2) MLD’den ari olacak – taşıyıcı olmayan etkilenmemiş çocuk

Bu sıklıklara ek olarak, nüfusun %7-15’ini etkileyen bir ‘sahte’ eksiklik de bulunmaktadır. ^{[ 9 ] [ 10 ]} Sahte eksikliği olan kişilerde, etkilenen bir durumları olmadığı sürece herhangi bir MLD sorunu görülmez. Mevcut tanı testleriyle, sahte eksiklik düşük enzim seviyeleri olarak rapor edilir, ancak sülfatid normal şekilde işlendiğinden MLD semptomları görülmez. Bu olgu, Yenidoğan Taraması’na yönelik geleneksel yaklaşımları altüst ettiğinden , yeni tarama yöntemleri geliştirilmektedir. 

Tanı

Klinik muayene ve MRI genellikle MLD tanısında ilk adımlardır. MRI, MLD’yi gösterebilir, ancak doğrulayıcı bir test olarak yeterli değildir. MLD için en iyi biyokimyasal test, doğrulayıcı idrar sülfatid testiyle birlikte ARSA-A enzim düzeyi kan testidir. İdrar sülfatid, MLD ile psödo-MLD kan sonuçlarını ayırt etmek için önemlidir. Genomik dizileme de MLD’yi doğrulayabilir, ancak MLD’ye neden olduğu bilinen 200’den fazla mutasyondan muhtemelen daha fazlası vardır ve henüz MLD’ye atfedilmediği için bu durumlarda yine de bir biyokimyasal test gereklidir. 

Yenidoğan taraması

MLD Vakfı, 2017 sonlarında resmi olarak bir yenidoğan tarama girişimi başlattı. Tarama geliştirme çalışmaları, 2010’ların başında Washington Üniversitesi’nde Profesör Michael H. Gelb tarafından başlatıldı. Nisan 2016’da Washington eyaletinde kimliği belirsiz bir pilot çalışma başlatıldı. Olumlu sonuçlar, MLD’nin New York eyaletinde ScreenPlus tarafından belirlenen bebek araştırma projesine dahil edilmesini sağladı ve projenin şu anda 2021’in ilk çeyreğinde başlatılması planlanıyor. 

Tedavi

Şu anda semptomatik geç infantil hastalarda veya ileri semptomlarla başlayan juvenil ve erişkin başlangıçlı hastalarda MLD için onaylı bir tedavi bulunmamaktadır . Semptom öncesi hastalar ve bu rahatsızlığa sahip bazı diğer hastalar için bir tedavi mevcuttur .

Semptomatik hastalar genellikle ağrı ve semptom yönetimine odaklanan klinik tedavi alırlar.  Semptom öncesi geç infantil MLD hastaları ve semptom öncesi veya hafif semptomlar gösteren juvenil veya yetişkin MLD hastaları, hastalığın merkezi sinir sistemindeki ilerlemesini yavaşlatabilecek kemik iliği naklini ( kök hücre nakli dahil ) düşünebilirler.  Ancak, periferik sinir sistemindeki sonuçlar daha az çarpıcı olmuştur ve bu tedavilerin uzun vadeli sonuçları karışıktır. 

2020 yılında Avrupa Tıbbi Ajansı , Avrupa’da infantil ve juvenil metakromatik lökodistrofi formlarının tedavisi için hücre terapisi ilacı atidarsagene autotemcel’i (Libmeldy) onayladı. 2024 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), pre-semptomatik geç infantil, pre-semptomatik erken juvenil veya erken semptomatik juvenil metakromatik lökodistrofi tedavisinde kullanılmak üzere atidarsagene autotemcel’i (Lenmeldy) onayladı.

Semptom öncesi hastalar, “gen terapisi” adı verilen bir tür ileri tıp yöntemi olan atidarsagene autotemcel ile tek bir tedaviyle iyileştirilebilir. Bu tür bir ilaç, genleri vücuda aktararak çalışır. atidarsagene autotemcel’in aktif maddesi CD34+ kök hücreleridir. Bunlar hastanın kendi kemik iliğinden veya kanından alınır. Daha sonra işlevsel ARSA oluşturmak için genin bir kopyasını içerecek şekilde modifiye edilirler. Hücrelerin genin aktif bir kopyasını içerdiği doğrulandıktan sonra, hastanın kemik iliğine enjekte edilirler. CD34+ hücreler, diğer kan hücresi türlerini üretmek için bölünebilir. 

Araştırma yönleri

Şu anda, özellikle geç infantil hastalarda klinik deneyler kullanılarak çeşitli tedavi seçenekleri araştırılmaktadır. Bu tedaviler arasında gen terapisi , enzim replasman tedavisi (ERT), substrat indirgeme tedavisi (SRT) ve potansiyel olarak enzim güçlendirme tedavisi (EET) yer almaktadır. Klinik deneylere ek olarak, devam eden birkaç klinik öncesi gen terapisi araştırma projesi daha bulunmaktadır.

METAKROMATİK LÖKODİSTROFİ (MLD)

Arilsülfataz A eksikliği – Sül­fatid depo hastalığı

Genel Bilgiler

Patogenez

Normalde:

Galaktosilseramid sülfat → (Arilsülfataz A) → Galaktosilseramid + Sülfat

MLD’de:

• Arilsülfataz A eksikliği → sülfatid lizozomlarda birikir.
• Bu birikim özellikle beyin beyaz cevherinde ve periferik sinirlerde olur.
• Sonuç:
  • Merkezi sinir sisteminde demiyelinizasyon
  • Periferik sinirlerde iletim yavaşlaması
  • Nöronal dejenerasyon

Biriken sülfatidler “metakromatik” boyanır (örneğin toluidin mavisi ile).

Klinik Özellikler

Klinik Tipleri

Tanı

Ayırıcı Tanı

Tedavi

Patoloji Özeti

Püf Noktaları

Özet Tablo: