ETFA , ETFB ve ETFDH genlerindeki mutasyonlar glutarik asidemi tip II’ye neden olur. Bu genlerdeki mutasyonlar , hücrelerin enerji üretim merkezleri olan mitokondrilerde normalde birlikte çalışan iki enzimden birinde eksikliğe neden olur . ETFA ve ETFB genleri, elektron transfer flavoprotein enziminin iki alt birimini kodlarken, ETFDH geni elektron transfer eden flavoprotein dehidrogenaz enzimini kodlar .
Bu enzimlerden biri kusurlu veya eksik olduğunda, mitokondri normal şekilde çalışamaz, kısmen parçalanmış proteinler ve yağlar hücrelerde birikir ve onlara zarar verir; bu hasar glutarik asidemi tip II’nin belirti ve semptomlarına yol açar.
1-ETFA geni, ETF-α olarak da bilinen Elektron-transfer-flavoprotein, alfa alt birimi
2-ETFB geni, ETF-β olarak da bilinen Elektron-transfer-flavoprotein, beta alt birimi
3-ETFDH geni; Elektron transfer flavoprotein-ubikinon oksidoredüktaz, mitokondriyal
GLUTARİK ASİDÜRİ TİP II (MADD – Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency)
Temel Tanım
Yağ asidi oksidasyonunda görevli çoklu açil-CoA dehidrogenaz enzimleri ile bunların elektron taşıyıcı proteinleri olan ETF (Electron Transfer Flavoprotein) veya ETF-dehidrogenaz (ETF-DH) eksikliğine bağlı mitokondriyal yağ asidi oksidasyon bozukluğudur.
Etkilenen Metabolik Yollar
- Yağ asidi β-oksidasyonu
- Dallı zincirli aminoasitlerin (lösin, izolösin, valin) oksidasyonu
- Lizin ve triptofan katabolizması
- Glutarik asit metabolizması
Dolayısıyla hem yağ asidi hem de amino asit oksidasyonuna ait bulgular birlikte görülür.
Genetik ve Enzim
| Özellik | Açıklama |
|---|---|
| Genetik kalıtım | Otozomal resesif |
| İlgili genler | ETFA, ETFB, ETFDH |
| Etkilenen kofaktör | FAD (riboflavin) — bazı olgular riboflavin’e yanıt verir (riboflavin-responsif form) |
Klinik Tipleri
| Form | Başlangıç | Klinik Özellik |
|---|---|---|
| Neonatal ağır form (en yaygın) | Doğumdan hemen sonra | Ağır metabolik asidoz, hipoglisemi, hipotonik bebek, kardiyomiyopati, hepatomegali, terli ayak kokusu |
| Neonatal konjenital anomalili form | Doğumda | Polikistik böbrek, hipoplastik akciğer, anensefali, ölü doğum |
| Geç başlangıçlı form (riboflavin-yanıtlı) | Çocukluk veya erişkin | Egzersiz intoleransı, kas güçsüzlüğü, hipoglisemi atakları, bazen “riboflavin eksikliğine benzer” tablo |
Klinik Bulgular
- Yeni doğan döneminde:
- Metabolik asidoz
- Hipoglisemi
- Ketonüri olmadan (“nonketotik hipoglisemi”)
- Hipotoni, letarji, koma
- Kardiyomiyopati
- Terli ayak kokusu (izo/etilbutirik asit birikimi)
- Ketozis yoktur!
- Ağır formlar ölümcüldür (ilk günlerde ölüm)
Laboratuvar ve Tanı
| Test | Bulgular |
|---|---|
| Kan gazı | Metabolik asidoz (↑ anyon gap) |
| Kan şekeri | Hipoglisemi |
| İdrar organik asit profili | Tanı koydurucu: |
| ↑ Dikarbonik asitler (glutarik, etilmalonik) | |
| ↑ Dallı zincirli asitler (izovalerik, izobütirik) | |
| ↑ Glutarik asit | |
| Plazma acilkarnitin profili (Tandem MS) | C4–C18 arası çok sayıda asilkarnitin artışı (“diffüz acilkarnitin artışı”) |
| Kas / karaciğer biyopsisi | Yağ vakuolleri (mikroveziküler steatoz) |
| Genetik analiz | ETFA / ETFB / ETFDH mutasyonu ile doğrulanır |
Tedavi
| Yaklaşım | Açıklama |
|---|---|
| Akut dönemde | Hipoglisemi ve asidozun düzeltilmesi (glukoz infüzyonu + bikarbonat) |
| Kronik tedavi | |
| – Yüksek karbonhidrat, düşük yağlı diyet | |
| – Riboflavin (vitamin B₂) → bazı formlarda dramatik düzelme | |
| – Karnitin ve koenzim Q₁₀ desteği (sekonder eksiklik için) | |
| Prognoz | Ağır neonatal form genellikle ölümcül; geç başlangıçlı riboflavin-responsif formda prognoz çok iyi |
Ayırıcı Tanı
| Hastalık | Ayırıcı Özellik |
|---|---|
| MCAD eksikliği | Benzer hipoglisemi + asidoz ama yalnız orta zincirli asitler artar |
| Glutarik asidüri tip I | Makrosefali, distoni, subdural kanama ile gider; “terli ayak kokusu” yoktur |
| Propiyonik / metilmalonik asidemi | Ketozis vardır, terli koku yok, farklı organik asit paterni |
Püf Noktası
Yenidoğanda ketozis olmadan hipoglisemi + metabolik asidoz + terli ayak kokusu + kardiyomiyopati ⮕ Glutarik Asidüri Tip II (Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency)
