Genetik ve Patofizyoloji
| Özellik | Açıklama |
|---|---|
| Gen | ATXN3 (14q32.1) |
| Mutasyon Tipi | CAG tekrar sayısında artış (poliglutamin hastalığı) |
| Normal Tekrar Sayısı | 12–44 |
| Patolojik Tekrar Sayısı | ≥55 (daha fazla tekrar → daha erken başlangıç / daha ağır seyir) |
| Kalıtım | Otozomal dominant, yüksek penetrans |
| Mekanizma | Mutant ataxin-3 proteini hücre içinde toksik agregatlar oluşturur → serebellum, beyin sapı, bazal ganglion, spinal kord etkilenir |
Klinik Tipleri ve Bulgular
Başlangıç yaşı ve klinik fenotip tekrar sayısına göre değişir:
| Tip | Başlangıç Yaşı | Klinik Özellikler |
|---|---|---|
| Tip 1 (erken) | 10–30 yaş | Şiddetli spastisite, distoni, hızlı ilerleme, piramidal ve ekstrapiramidal bulgular |
| Tip 2 (orta) | 20–50 yaş | Yavaş ilerleyen ataksi, dizartri, okülomotor bozukluklar, periferik nöropati |
| Tip 3 (geç) | 40–70 yaş | Hafif ataksi, periferik nöropati, kas krampları, daha yavaş seyir |
| Tip 4/5 (nadir) | Değişken | Parkinsonizm ağırlıklı fenotip veya saf ataksi |
Sık bulgular:
- Geniş tabanlı yürüme, dengesizlik (ataxia)
- Göz hareketlerinde kısıtlılık, okülomotor apraxi
- Ekstrapiramidal bulgular (parkinsonizm, distoni)
- Periferik nöropati (duyu kaybı, reflekslerde azalma)
- Bazılarında disfaji, konuşma bozukluğu
Tanı
- Klinik + aile öyküsü önemli
- Genetik test → ATXN3 CAG tekrar analizi
- MSS görüntüleme (MRI): Serebellar atrofi, beyin sapı atrofisi
- EMG/Nörografi: Periferik nöropati bulguları
Ayırıcı Tanı
- Diğer spinoserebellar ataksiler (SCA1, SCA2, SCA6 vb.)
- Friedreich ataksisi
- Mitokondriyal ataksiler
- Multisistem atrofi (MSA-C tipi)
- Wilson hastalığı (özellikle genç başlangıçlılarda)
Tedavi ve Prognoz
- Küratif tedavi yok
- Semptomatik tedavi:
- Fizik tedavi / denge egzersizleri
- Spastisite → baklofen, tizanidin
- Parkinsonizm → levodopa (sınırlı fayda)
- Distoni → botulinum toksin
- Araştırma aşamasında: RNA interferansı, gen susturma, ataxin-3 protein temizlenmesini artıran ilaçlar
- Prognoz: Yavaş ama ilerleyici; genellikle başlangıçtan 10–20 yıl sonra ciddi sakatlık
Mini Özet Tablo
| Özellik | Machado–Joseph (SCA3) | Friedreich Ataksisi | SCA1 |
|---|---|---|---|
| Kalıtım | AD | AR | AD |
| Gen | ATXN3 | FXN (frataxin) | ATXN1 |
| Mutasyon | CAG tekrar | GAA tekrar | CAG tekrar |
| Başlangıç Yaşı | 10–70 | 5–15 | 10–30 |
| MSS Tutulumu | Serebellum, beyin sapı, bazal ganglion | Serebellum + omurilik | Serebellum + beyin sapı |
| Ek Bulgular | Ekstrapiramidal bulgular, periferik nöropati | Kardiomiyopati, diyabet | Spastisite, oftalmopleji |
Soru:
42 yaşında erkek hasta son 3 yıldır giderek artan dengesizlik, konuşmada bozulma ve çift görme şikayeti ile başvuruyor. Özgeçmişinde özellik yok. Soygeçmişinde babasında 50’li yaşlarda benzer şikayetler başlamış ve ilerleyici yürüme bozukluğu nedeniyle 15 yıl sonra tekerlekli sandalyeye bağımlı kalmış. Hastanın nörolojik muayenesinde:
- Dizartri
- Gözlerde nistagmus
- Alt ekstremitelerde hafif spastisite ve derin tendon reflekslerinde artış
- İnce motor becerilerde bozulma
- Hafif periferik nöropati bulguları
Manyetik rezonans görüntülemede serebellar atrofi ve beyin sapında volüm kaybı izleniyor.
Genetik analizde ATXN3 geninde CAG trinükleotid tekrar sayısında artış saptanıyor.
Bu hastalığın en olası tanısı aşağıdakilerden hangisidir?
A) Friedreich ataksisi
B) Spinocerebellar ataksi tip 3 (Machado–Joseph hastalığı)
C) Ataksi–telanjiektazi
D) Huntington hastalığı
E) Wilson hastalığı
Doğru cevap: B) Spinocerebellar ataksi tip 3 (Machado–Joseph hastalığı) ✅
Ayırıcı Özellikler (Tablo)
| Özellik | MJD/SCA3 | Friedreich Ataksisi | Ataksi-Telanjiektazi | Huntington Hastalığı | Wilson hastalığı |
|---|---|---|---|---|---|
| Kalıtım | Otozomal dominant | Otozomal resesif | Otozomal resesif | Otozomal dominant | Otozomal resesif |
| Gen | ATXN3 (CAG tekrar artışı) | FXN (GAA tekrar artışı) | ATM | HTT (CAG tekrar) | ATP7B |
| Başlangıç Yaşı | Genelde erişkin | Genç yaş (<20) | Çocukluk | 30–50 | 5–35 |
| Klinik | Ataksi, spastisite, oftalmopleji, periferik nöropati | Ataksi, arefleksi, skolyoz, kardiyomiyopati | Ataksi, telanjiektazi, immün yetmezlik | Kore, psikiyatrik bozukluk | Hepatik + nörolojik |
| Görüntüleme | Serebellar + beyin sapı atrofisi | Spinal kord atrofisi | Serebellar atrofi | Korpus striatum atrofisi | Bazal ganglion değişiklikleri |
| Ayırt edici ipucu | AD, CAG tekrar, multisistem tutulum | AR, GAA tekrar, kardiyak tutulum | Telanjiektazi, immün yetmezlik | Koreik hareketler | Kayser–Fleischer halkası |