| Gen | Kromozom | Kodladığı Protein / İşlev | Özellikler |
| ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) | 2p23 | Tirozin kinaz reseptörü | ✅ En sık mutasyon. Germline mutasyonları herediter formda başrolde. |
| PHOX2B | 4p13 | Transkripsiyon faktörü | ✅ Otonom sinir sistemi gelişiminde önemli. Mutasyonları nöroblastom + diğer nöroektodermal bozukluklarla ilişkili. |
| KIF1Bβ | 1p36 | Motor protein | Apoptoz düzenleyicisi. Bu bölge nöroblastomda sık delesyona uğrar. |
| TP53 | 17p13 | Tümör baskılayıcı protein p53 | Li-Fraumeni sendromunda nöroblastom görülebilir. |
| SDHB, SDHD | 1p36, 11q23 | Süksinat dehidrogenaz alt üniteleri | Paragangliom/nöroblastom ilişkili sendromlarda etkili. |
| NF1 | 17q11 | Nörofibromin (Ras inhibitörü) | Nörofibromatozis tip 1’de nadiren nöroblastom gelişebilir. |
| WRN | 8p12 | DNA helikaz | Werner sendromu ilişkili bazı tümörlerde bildirilmiş. |
En Önemli İki Genin Özeti
1. ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase)
- Germline mutasyonları herediter nöroblastomun en sık nedenidir.
- Aktivasyon mutasyonları, konjenital veya çocukluk çağı nöroblastomlarında baskındır.
- Hedeflenebilir mutasyondur → ALK inhibitörleri (ör. Crizotinib) ile tedavi gündemdedir.
2. PHOX2B (Paired-like Homeobox 2B)
- Herediter nöroblastom + diğer otonomik disfonksiyonlar (Hirschsprung hastalığı, konjenital santral hipoventilasyon sendromu) ile birlikte olabilir.
- Mutasyonlar nöral krest hücrelerinin gelişimini etkiler.
- Özellikle nöroblastom + diğer otonomik bulgular birlikteyse PHOX2B mutasyonu akla gelir.
Klinik İpuçları ile Genetik Yönlendirme
| Klinik Özellik | Düşünülecek Genetik Bozukluk |
| Ailede nöroblastom öyküsü | ALK, PHOX2B mutasyonu |
| Nöroblastom + Hirschsprung + hipoventilasyon | PHOX2B |
| Nöroblastom + paragangliom | SDHB, SDHD |
| Nöroblastom + sarkom + meme Ca | TP53 (Li-Fraumeni) |
| Nörofibromatozis bulguları | NF1 |
Özet Görsel
| Gen | Kalıtım | Nöroblastom İlişkisi | Ek Klinik Bulgular |
| ALK | AD | ✅ Ana herediter neden | Genellikle sporadik yoksa ailevi nöroblastom |
| PHOX2B | AD | ✅ SSS gelişim bozuklukları | Hirschsprung, hipoventilasyon |
| KIF1Bβ | – | Tümör süpresyonu | Apoptoz bozukluğu |
| TP53 | AD | Nadir | Li-Fraumeni sendromu |
| SDHB/D | AD | Paragangliom ile birlikte | Sıklıkla nadir sendromik nöroblastom |
| NF1 | AD | Çok nadir | NF1 tanılı bireylerde rastlantısal |
Herediter nöroblastom (kalıtsal nöroblastom), nöroblastom vakalarının küçük bir yüzdesini oluşturur (yaklaşık %1-2). Spontan (sporadik) vakaların aksine, herediter formlar genellikle daha erken yaşta ortaya çıkar, çoklu primer tümörler (birkaç farklı yerde nöroblastom) veya multifokal tümörler (bir bölgede birden fazla tümör odağı) şeklinde görülebilir ve otozomal dominant bir kalıtım paterni izler.
Herediter nöroblastomda rol oynayan başlıca genler şunlardır:
- ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) Geni:
- Herediter nöroblastomdaki en sık görülen ve iyi tanımlanmış duyarlılık genidir.
- Fonksiyon: ALK, bir tirozin kinaz reseptörüdür ve hücre büyümesi, proliferasyonu ve sağkalımında kritik rol oynar.
- Mutasyonlar: Herediter nöroblastomda, ALK genindeki germline (kalıtsal) nokta mutasyonları (özellikle R1275Q/P/L, F1174L, F1174C, I1151T gibi kinaz alanında) hastalığa yatkınlık yaratır. Bu mutasyonlar, ALK proteininin sürekli aktif olmasına (gain-of-function mutasyonları) yol açar.
- Klinik: Bu mutasyonları taşıyan bireylerde nöroblastom riski önemli ölçüde artar. Tüm nöroblastom vakalarının yaklaşık %10-14’ünde (sporadik ve kalıtsal dahil) somatik veya germline ALK mutasyonları veya amplifikasyonları bulunur. Germline mutasyonlar genellikle ailevi vakalarla ilişkilidir.
- PHOX2B Geni:
- Fonksiyon: PHOX2B, nöral krest gelişimi ve otonom sinir sistemi hücrelerinin farklılaşması için önemli bir transkripsiyon faktörüdür.
- Mutasyonlar: PHOX2B genindeki germline mutasyonlar (genellikle polialanin genişlemesi veya çerçeve kayması mutasyonları) genellikle Konjenital Santral Hipoventilasyon Sendromu (CCHS – Ondine’s Curse) ile ilişkilidir. Ancak, bu genin mutasyonları olan CCHS hastalarında nöroblastom veya nöral krest kökenli tümörler (örn. ganglionöroma, feokromositoma) riski de artar. Nöroblastom vakalarının küçük bir kısmında, özellikle CCHS ile birlikte olanlarda, PHOX2B mutasyonları rol oynar.
- MYCN (MYCN Onkogeni):
- MYCN, sporadik nöroblastomda sıklıkla amplifiye olan (kopya sayısının artması) ve agresif seyirle ilişkili olan önemli bir onkogendir. Ancak, MYCN’nin kendisi genellikle herediter nöroblastomda germline mutasyon olarak rol oynamaz. Daha çok somatik bir değişiklik (tümör hücresinde kazanılan mutasyon) olarak karşımıza çıkar ve kötü prognozla ilişkilidir. Bazı nadir durumlarda, diğer genetik sendromlarla ilişkili kalıtsal yatkınlıklarda MYCN amplifikasyonu görülebilir, ancak direkt olarak herediter nöroblastomun ana yatkınlık geni değildir.
Özetle, herediter nöroblastomda rol oynayan başlıca genler:
- ALK: En sık ve doğrudan ilişkili olan gendir, germline nokta mutasyonları ile otozomal dominant geçiş gösterir.
- PHOX2B: Konjenital Santral Hipoventilasyon Sendromu ile birlikte nöroblastom yatkınlığını artırır.