Evre III:T3 Bu kanserler mesanenin dışına (T3) ulaşmış ve komşu dokulara veya organlara (T4) ve / veya lenf düğümlerine yayılmış/metastaz yapmış (N1, N2 veya N3) olabilir. Ancak vücudun uzak bölgelerine yayılmamışlardır.
Transüretral rezeksiyon (TUR-MT) yine bu grup hastalarda da ilk basamak girişimdir, bu tedaviden ziyade doku teşhisi ve yayılım derecesi ve kanserin derecesini saptamak için yapılır. Bu hastalarda ameliyat öncesi kemoterapi ve ardından radikal sistektomi (mesanenin ve yakındaki lenf düğümlerinin çıkarılması) standart tedavidir. Kısmi sistektomi, nadiren evre III kanserler için bir seçenektir.
Ameliyattan önce kemoterapi ( (radyoterapili veya radyoterapisiz) ile tümörü küçültülebilir ki bu ameliyatı kolaylaştırır, ayrıca vücudun diğer bölgelerine yayılmış olması muhtemel kanser hücrelerini yok eder. Ameliyat öncesi yapılan kemoterapi sağkalımı(daha fazla hayatta kalma süresi) artırdığı saptanmıştır. Mesane dışına yayılmış Evre IV:T4 tümörleri için de bu tedavi sağ kalım açısından yararı belirlenmiştir. Eğer kemoterapi etkili olur ve tümörü küçültürse bu istenen bir sonuçtur, bazı hastalarda kemoterapi etkili olmamaktadır(%15-20), bu durumda kemoterapi verilirken bu zaman kaybı hastanın aleyhine bir durumdur, kemoterapinin yan ekileri ayrıca hastanın ameliyat performansını düşürmektedir.Bunun yanında bazen kemoterapi o kadar etkili olur ki , radikal bir cerrahi yerine intravezikal tedavi veya radyoterapi ve kemoterapi ile devam edilebilir.
Bazı hastalarda kemoterapi ameliyat sonrasına ertelenebilir. Sistektomi sonrası verilen kemoterapi, hastaların hastaların kansersiz sağkalımı artırdığı saptanırken, şu ana kadar genel sağkalıma (daha fazla hayatta kalma süresi)ykatkısı olduğu net değildir. Bölgesel lenf düğümlerinde metastaz saptanırsa ameliyattan sonra radyoterapiye ihtiyaç duyulabilir. Diğer bir seçenek de eğer ameliyat öncesi almadı ise kemoterapi dir.
Tek, küçük evre III:T3 bazı hastalar için diğer bir seçenek de, ikinci (ve daha kapsamlı) transüretral rezeksiyon (TUR-MT) ve ardından kemoterapi ve radyoterapi kombinasyonu ile tedavi edilebilir. Sistoskopi takiplerinde tümör saptanırsa radikal sistektomi gerekebilir.
Bazı ciddi sağlık sorunları nedeniyle ameliyat olamayan hastalarda tedavi seçenekleri TUR-MT, intravezikal tedavi, radyoterapi, kemoterapi, immünoterapi veya bunların bazı kombinasyonlarını içeren tedavi protokolleri gündeme gelebilir.