Vanilloid ailesinin bir üyesi olan kapsaisin, bir vanilya grubuna sahip bir bileşik grubudur. Bir iyon kanalı tipi trans-membran reseptörü olan vanilloid reseptör alt tip 1’e (TRPV1 – geçici reseptör potansiyeli V1) bir agonist olarak bağlanır. TRPV1 reseptörü ayrıca sıcaklık değişiklikleri, fiziksel aşınma, pH değişiklikleri ve endojen lipitler tarafından uyarılır. Aktive edildiğinde, sodyum ve kalsiyum iyonlarının akışına izin veren bir depolarizasyon kaskadı başlatır. TRPV1 reseptörleri, noziseptif duyusal yoldaki C- ve A-delta liflerinde bulunur. Depolarizasyon lifler boyunca gerçekleştiğinde, sinyaller omuriliğe beyne yayılır.

Kapsaisin, duyusal afferent aksonları duyarsızlaştırarak ağrı iletimini azaltır. Bu fenomen, TRPV1 kanallarının kalsiyum iyonları için yüksek geçirgenliği nedeniyle ortaya çıkar. Bu aşırı kalsiyum akışı, mitokondriyal fonksiyon kaybına (diğer hücresel organellerin yanı sıra) neden olur ve böylece afferent sinir lifini inoperantif hale getirir.

Bu sinir lifleri işlevselliğini kaybettikçe, bu lifler içinde üretilen tüm aracılar da belirgin bir azalma gösterecektir. Bu maddelerden biri, iyi bilinen güçlü bir lokal ağrı aracısı olan P maddesidir.

Sürekli kapsaisin kullanımı, bu noziseptif sinir liflerinin daha fazlasına kalsiyum akışını daha da teşvik eder. Bu, ilk uygulamalar sırasında ilk nörojenik iltihaplanmaya neden olan önceden oluşturulmuş madde P salınımını teşvik eder, ancak tekrarlanan uygulamadan sonra kapsaisin, P maddesinin nöronunu tüketir ve hücrenin daha fazla çalışmaması, bu ağrı kemo-aracısının daha fazlasını oluşturmasını engeller.

Güçlü bir kapsaisin analoğu olan resiniferatoksin kullanan çalışmalar tarafından alternatif bir analjezi mekanizması önerilmiştir. TRPV1 reseptörlerinin resiniferatoksin (RTX) tarafından aktivasyonu, serbest hücre içi kalsiyum seviyelerinde sürekli bir artışa neden olur ve bu da kalsiyum kaynaklı sitotoksisiteye ve TRPV1 reseptörleri taşıyan hücrelerin seçici ölümüne yol açar. RTX, insan dorsal kök gangliyonu kültürlerinde vanilloid duyarlı nöronlarda hücre içi kalsiyumda uzun süreli bir artış üretti, ancak bitişik TRPV1 olmayan nöronlar etkilenmedi. Çalışmanın yazarları, noziseptif nöronal veya sinir terminal silmenin ağrı yönetimi için etkili bir strateji olabileceğini öne sürdüler.