1-GLP-1 reseptör agonistleri
Albiglutid
Danuglipron
Dulaglutid
Eksenatid
Liraglutid
Liksisenatid
Orforglipron
Semaglutid
Taspoglutid
2-GLP1 poliagonist peptitler
Mazdutid (GLP-1/ GCGR )
Retatrutid § (GLP-1/GIP/GCGR)
Tirzepatid (GLP-1/GIP)
————–
Pankreastan salınan insülin, amilin ve glukagonun yanı sıra gastrointestinal sistemden salınan gastrik inhibe edici polipeptid (GIP; glukoz bağımlı insulinotropik polipeptid) ve glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) glukoz metabolizmasında rol oynayan önemli köşetaşlarıdır. GLP-1 insülin salınımını arttır, glukagon sekresyonunu inhibe eder, gıda alınımını ve iştahı azaltırken, gastrik boşalmayı geciktirir, kilo verdirir ve β hücresini apopitozisten korur. İn vivo olarak dipeptidil peptidaz IV (DPP-4) enzimi tarafından dakikalar içinde parçalanarak etkisini kaybeder. Tip 2 diabetes mellitus (DM)’un tedavisinde uzun etkili, yıkıma dirençli GLP-1 analogları kullanılmaktadır. Şimdiye kadar kullanılan formları; eksenatid, liraglutid, dulaglutid, albiglutid ve liksisenatid’tir. En sık görülen yan etkileri bulantı, kusma, diyare gibi gastrointestinal sisteme ait yan etkilerdir. Bunun dışında lokal cilt reaksiyonları, pankreatit, pankreas kanseri, nöroendokrin tümör, tiroid C hücre hiperplazisi ve medüller tiroid karsinomu ilaçlı ilişkili olabilecek diğer potansiyel yan etkilerdir.
Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) reseptör agonistleri , GLP-1 analogları , GLP-1DA’lar veya inkretin taklitleri olarak da bilinir
1-Exenatide ( AstraZeneca tarafından üretilen Byetta ve Bydureon markaları )
2-Liraglutid (diyabet için Victoza, obezite için Saxenda, Novo Nordisk tarafından üretilmiştir )
3-Albiglutid (Tanzeum, GSK tarafından üretilmiştir )
4-Dulaglutide (Trulicity, Eli Lilly tarafından üretilmiştir )
5-Lixisenatide (Avrupa’da Lyxumia, Amerika Birleşik Devletleri’nde Adlyxin, Sanofi tarafından üretilmiştir )
6-Semaglutid (diyabet için Ozempic ve Rybelsus, obezite için Wegovy, Novo Nordisk tarafından üretilmiştir)
7-Tirzepatide (çift GLP-1 ve GIP agonisti; diyabet için Mounjaro, obezite için Zepbound, Eli Lilly tarafından üretilmiştir)
GLP-1 agonistlerini tip 2 diyabet için, özellikle aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı veya obezitesi olan hastalarda birinci basamak tedavi olarak önermektedir. İlaçların ayrıca gıda alımını ve vücut ağırlığını önemli ölçüde azalttığı ve bazılarının diyabet yokluğunda obeziteyi tedavi etmek için onaylandığı belirtildi. Ayrıca alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı , polikistik over sendromu ve bağımlılıklar gibi ödül sistemi hastalıkları gibi diğer endikasyonlar için de geliştirilme aşamasındadırlar .
GLP-1 agonistleri GLP-1 reseptörünü aktive ederek çalışır . Mide boşalmasını yavaşlatır , glukagon salınımını inhibe eder ve insülin üretimini uyararak tip 2 diyabetli kişilerde hiperglisemiyi azaltır . Ayrıca gıda alımını ve dolayısıyla vücut ağırlığını azaltırlar ve bu da onları obezite için etkili bir tedavi haline getirir. Başka bir anti-diyabet ilacı sınıfı olan DPP-4 inhibitörleri , endojen GLP-1’in parçalanmasını azaltarak çalışır ve genellikle GLP-1 agonistlerinden daha az etkili kabul edilirler. GLP-1 agonistlerinin kemirgenlerdeki metabolik etkilerinin bir kısmı fibroblast büyüme faktörü 21’in ( FGF21 ) artan sentezi yoluyla aracılık edilir. İlaç şirketleri ikili GLP-1/FGF21 reseptör agonistleri geliştirmiştir.
———————————
GLP1 poliagonist peptitler , glukagon benzeri peptit-1 (GLP-1) reseptörü de dahil olmak üzere birden fazla peptit hormon reseptörünü aktive eden bir ilaç sınıfıdır. Bu ilaçlar , GLP-1 reseptör agonistleriyle aynı endikasyonlar için geliştirilmiştir ; özellikle obezite, tip 2 diyabet ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı. Gastrointestinal rahatsızlıklar nedeniyle doz sınırlaması olan GLP-1 monoagonistlerine kıyasla daha az yan etkiyle üstün etkinlik sağlamaları beklenmektedir. Çoklu reseptör agonistlerinin etkinliği muhtemelen bariatrik cerrahinin etkinliğine eşit veya daha fazla olabilir . Onay alan ilk ilaç , GLP-1 ve GIP reseptörlerinin ikili agonisti olan tirzepatide’dir .
1-GLP-1 ve GIP”Gastrik inhibitör polipeptit“ reseptör çift agonistleri
GLP-1 ve GIP reseptörlerinin ikili agonisti olan *****Tirzepatide , tip 2 diyabet ve obezite için onaylanmıştır. Yüksek dozda ortalama %20 kilo kaybı sağlamasıyla, 2023 itibarıyla hiçbir birebir deneme yapılmamış olmasına rağmen GLP-1 mono agonistlerinden daha etkili görünmektedir.
2-GLP-1 ve glukagon reseptörü ikili agonistleri
Glukagon, genellikle insülinin etkisine karşı çıkan bir hormondur . Glikojenoliz ( glikojenin parçalanması ) ve glukoneogenez (karbonhidrat dışı kaynaklardan glikoz üretimi) yoluyla karaciğerde glikoz üretimini uyararak kan glikozunu artırır. Glukagon ayrıca lipitlerin ve amino asitlerin parçalanmasını ve keton üretimini artırır . Şu anda onaylı kilo verme ilaçlarının aksine , glukagon reseptör agonistleri enerji harcamasını artırır . Kombinasyon GLP-1/glukagon reseptör agonistleri, glukagon reseptör aktivasyonunun neden olduğu hiperglisemiyi neredeyse ortadan kaldırırken glukagon aktivasyonunun termojenik faydalarını sağlar. Bu tür ilaçların birkaçı obezite, diyabet ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı için insan denemelerine ulaşmıştır ancak olumsuz etkiler geliştirmeyi engellemiştir. Bu ilaçların en gelişmişi, 2023 itibarıyla III. faz denemesinde olan ****mazdutiddir .
3-GLP-1, GIP “Gastrik inhibitör polipeptit“ ve glukagon reseptörü üçlü agonistleri
GLP-1/GIP ve GLP-1/glukagon ikili agonistlerinin keşfinin ardından, üçlü bir agonistin katkısal veya sinerjik metabolik faydalar sağlayacağı umuluyordu. Üçlü agonist retatrutide‘in klinik denemesi , 24 hafta sonra en yüksek doz grubunda ortalama % -24,2’lik bir kilo kaybı buldu.